La dott.ssa Maria Vinci: “Parliamo di neoplasie aggressive che colpiscono soprattutto in età pediatrica. Non esistono ancora trattamenti efficaci ma la ricerca punta sulle terapie avanzate”
Tra i tumori dell’età pediatrica, quelli di cui meno si vorrebbe porre diagnosi sono i gliomi, che rappresentano un vasto gruppo di patologie comprendente astrocitomi, oligodendrogliomi e glioblastomi. Ognuna di queste forme tumorali viene distinta sulla base del grado di aggressività e in cima alla lista ci sono i gliomi diffusi della linea mediana (DMG, Diffuse Midline Glioma), a cui l’Organizzazione Mondiale della Sanità non attribuisce quasi mai un grado inferiore a III o IV: ciò significa che essi infiltrano in profondità i tessuti di aree molto delicate del cervello, lasciando pochi margini di guarigione ai pazienti.
“I gliomi diffusi della linea mediana rappresentano tumori cerebrali che insorgono soprattutto in età pediatrica, con un picco tra i 5 e i 10 anni di età”, afferma la dott.ssa Maria Vinci, del Dipartimento di Onco-Ematologia e Terapia Cellulare e Genica dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. “Secondo i dati più recenti, hanno una sopravvivenza media che va dai 9 ai 12 mesi. Purtroppo, solo il 2% dei piccoli pazienti colpiti sopravvive fino a 5 anni dalla diagnosi. Questi numeri hanno un impatto particolarmente drammatico proprio perché attualmente non abbiamo a disposizione cure efficaci per contrastarli. Ecco perché stiamo concentrando tutti i nostri sforzi nella ricerca di un trattamento in grado di arrestare la proliferazione e la disseminazione tumorale”.
LA PATOLOGIA
La più evidente particolarità dei DMG risiede nella loro sede di insorgenza. “Il cervello - prosegue Vinci, da oltre dieci anni impegnata nello studio dei gliomi - è composto da diverse aree, ognuna delle quali deputata al coordinamento di specifiche funzioni. Queste aree comprendono il talamo, l’ipotalamo, il tronco encefalico e il ponte, cioè la regione del tronco cerebrale: ognuna di esse si colloca nella zona centrale del cervello, quella che risulta essere particolarmente interessata dall’insorgenza della classe di gliomi che, per questo motivo, prendono il nome di "gliomi della linea mediana". Il termine “diffusi” fa invece riferimento al fatto che, rispetto ad altri gliomi, sono particolarmente invasivi e maturano la capacità di infiltrare i tessuti in profondità, raggiungendo anche sedi più distanti del sistema nervoso centrale, come la spina dorsale: ciò rende difficile intervenire chirurgicamente per asportarli”. In particolar modo, i gliomi diffusi che interessano la zona del ponte, responsabile di attività vitali come quella respiratoria e cardiaca, non possono essere rimossi con l’intervento chirurgico, rendendo la prognosi particolarmente infausta.
SINTOMI E DIAGNOSI
Dal punto di vista sintomatologico i DMG non si discostano troppo dagli altri tumori del sistema nervoso, e presentano manifestazioni varie fra cui nausea, cefalea, perdita dell’equilibrio e problematiche legate alla vista e alla deambulazione. “Si tratta di sintomi che si possono presentare anche in altri tipi di neoplasie del sistema nervoso centrale”, continua Vinci. “A volte può capitare che questi tumori vengano diagnosticati in maniera casuale, come accaduto a un bambino sottoposto a un controllo radiografico per verificare l’eventuale presenza di un danno riportato in seguito a una caduta in cui aveva battuto la testa: nell’occasione è stato diagnosticato un DMG non sospettato in precedenza”.
In tutti questi casi, il problema più evidente è l’assenza di sintomi specifici che inducano a sospettare la lesione, facendo sì che la diagnosi giunga quando la neoplasia è troppo diffusa e non può più essere rimossa chirurgicamente. “La diagnosi giunge comunemente con la risonanza magnetica, dal momento che i gliomi diffusi della linea mediana possiedono caratteristiche radiologiche uniche, che lasciano pochi dubbi rispetto ad altri tumori cerebrali meno aggressivi a danno delle medesime sedi”, aggiunge l’esperta. “Pertanto, sarebbe opportuno promuovere campagne di sensibilizzazione che aiutino i genitori a rendersi conto di quali siano i primi segnali da associare a una possibile lesione tumorale cerebrale”.
TRATTAMENTI
Data l’impossibilità di procedere chirurgicamente e l’inefficacia della chemioterapia, la radioterapia è utilizzata quale trattamento standard in grado di produrre una momentanea regressione della crescita tumorale. Purtroppo, si tratta di una terapia palliativa, dal momento che in seguito il tumore riprende inesorabilmente a crescere. “A differenza dei tumori che insorgono in altre parti dell’organismo, i gliomi diffusi della linea mediana non generano metastasi all’esterno del sistema nervoso centrale”, riprende Vinci. “Essi sono in grado di crescere e diffondersi in sedi distanti ma sempre all’interno del sistema nervoso centrale. Questo rende ancora più difficile il ricorso alla radioterapia”.
PROSPETTIVE DI STUDIO
L’approccio ai gliomi diffusi della linea mediana, quindi, appare tutt’altro che semplice, ma la necessità di mettere a punto una terapia valida e sicura ha spinto i ricercatori a ricostruire la ‘carta d’identità’ di questi tumori, osservando così alcuni aspetti molecolari di importanza cruciale. “Nel 2012, sulle riviste Nature e Nature Genetics, sono stati pubblicati due articoli che hanno condotto alla scoperta delle alterazioni genetiche legate a questo tipo di tumore”, afferma ancora Vinci. “Fino a quel momento, i DMG di alto grado dei bambini erano stati inquadrati e trattati come quelli degli adulti, ma le due pubblicazioni hanno dimostrato che esiste una netta differenza tra i due tipi tumorali”.
Grazie all’identificazioni di alterazioni molecolari distintive, è stata anche rivista la classificazione dei DMG, introducendo anche la loro associazione con una specifica mutazione genetica. “I gliomi diffusi della linea mediana sono largamente caratterizzati dalla presenza della mutazione H3K27M”, spiega Vinci. “Tale mutazione afferisce per la gran parte al gene H3F3A e in minore frequenza al gene HIST1H3B, codificanti per gli istoni H3, e consiste in una sostituzione dell’amminoacido lisina con la metionina nella posizione 27. La gran parte dei DMG presenta queste mutazioni clonali che sono tra le prime a prodursi nell’evoluzione del tumore, il quale, durante il decorso clinico, sviluppa un’alta eterogeneità intratumorale da cui derivano la sua estrema aggressività e alcune sue sfaccettature tipiche”.
Stabilire il profilo molecolare del tumore appare dunque il primo passo per costruire nuove ed efficaci strategie terapeutiche per contrastarlo. Nel caso dei gliomi diffusi della linea mediana, sono in via di studio diverse opzioni, tra cui terapie mirate progettate per colpire specifici bersagli molecolari, approcci epigenetici sul DNA e sulle proteine ad esso associate e, infine, interventi basati sull’uso delle CAR-T. “Anche nell’eventualità di disporre di un bersaglio specifico, però, molto spesso i farmaci faticano a superare la barriera emato-encefalica”, conclude Vinci. “Ecco perché, nel nostro lavoro, abbiamo cercato di studiare un approccio combinatorio che permettesse di colpire il glioma diffuso della linea mediana utilizzando due armi contemporaneamente, le CAR-T e un farmaco sperimentale, più efficaci insieme che usati come agenti singoli, soprattutto in rapporto a eventuali problemi legati sia all’eterogeneità intratumorale sia al superamento della barriera emato-encefalica”.
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