Il 29 settembre 2014 Seattle Genetics, Inc. e Takeda Pharmaceutical Company Limited hanno annunciato che i pazienti con linfoma di Hodgkin (HL) che hanno assunto ADCETRIS (brentuximab vedotin) come terapia di consolidamento subito dopo un trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) sono sopravvissuti in assenza di progressione di malattia, significativamente più a lungo rispetto ai pazienti che hanno assunto placebo. Lo studio clinico di fase 3, conosciuto col nome di AETHERA, ha messo a confronto l’uso del singolo agente brentuximab vedotin e placebo su 329 pazienti con HL a rischio recidiva.
ADCETRIS è un anticorpo coniugato a farmaco (ADC) anti-CD30, un marker caratteristico del HL classico. ADCETRIS è stato approvato in oltre 45 paesi per il trattamento di HL recidivante e del linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico (sALCL). ADCETRIS non è approvato nel setting di trattamento di AETHERA.
Lo studio AETHERA ha soddisfatto l’endpoint primario con il trattamento con brentuximab vedotin, risultato in un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) in confronto a placebo, valutato da un comitato di revisione centrale indipendente (hazard
ratio=0,57; valore p=0,001), equivalente al miglioramento della PFS pari al 75%.
La PFS è stata misurata per tutti i pazienti in studio dopo un minimo di due anni dall’inizio del trattamento. Un’analisi intermedia pre-specificata della sopravvivenza complessiva non ha mostrato differenze statisticamente significative fra i bracci di trattamento. In entrambi i bracci i pazienti con HL in progressione hanno ricevuto diverse terapie successive.
In particolare, la maggior parte dei pazienti nel braccio di trattamento con placebo ha ricevuto brentuximab vedotin dopo la progressione.
Un’ulteriore analisi della sopravvivenza complessiva è programmata per il 2016. Il profilo di sicurezza di brentuximab vedotin nello studio AETHERA è stato complessivamente coerente con le attuali informazioni riportate in scheda tecnica. L’abstract per la presentazione dei risultati è stato sottomesso
al meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH) che si terrà dal 6 al 9 dicembre 2014 a San Francisco, California.
“I pazienti con linfoma di Hodgkin recidivanti o refrattari al trattamento di prima linea rappresentano un’importante necessità medica insoddisfatta. Crediamo che i risultati positivi dello studio AETHERA dimostrino la capacità di brentuximab vedotin di consolidare le remissioni ed estendere la
sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con linfoma di Hodgkin a rischio di recidiva dopo trapianto autologo, mantenendo al contempo un profilo di sicurezza accettabile”, ha detto Clay B. Siegall, Ph.D., President and Chief Executive Officer di Seattle Genetics. “Prevediamo di presentare dati più completi sullo studio AETHERA al meeting annuale dell’ASH a dicembre e nel 2015 intendiamo presentare all’FDA una BLA supplementare per l’approvazione in questo setting di pazienti”.
“I risultati dello studio clinico AETHERA potrebbero consolidare un nuovo paradigma per il trattamento di alcuni pazienti con linfoma di Hodgkin in seguito a trapianto autologo di cellule staminali”, ha detto Michael Vasconcelles, M.D., Global Head, Oncology Therapeutic Area Unit, Takeda Pharmaceutical Company. “Dal momento che si tratta del primo studio clinico randomizzato all’interno del programma di sviluppo clinico complessivo di brentuximab vedotin, questi dati forniscono informazioni importanti anche per l’intero programma ADCETRIS. Per questi motivi siamo molto grati ai pazienti, alle loro famiglie e agli sperimentatori per aver partecipato ad AETHERA. Siamo impazienti di presentare i dati alle autorità regolatorie”.
Disegno dello studio clinico AETHERA di fase 3
AETHERA è uno studio clinico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo disegnato per valutare il potenziale di brentuximab vedotin nell’estendere la PFS in seguito ad ASCT nei pazienti con HL con almeno un fattore di rischio di progressione. In aggiunta all’endpoint primario
di PFS, gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza complessiva, la sicurezza e la tollerabilità. I pazienti devono presentare fattori di rischio di HL residuo, definito come storia di HL refrattario, devono essere recidivanti o mostrare progressione nell’arco di un anno dall’inizio della chemioterapia di prima linea e/o manifestare la malattia al di fuori dei linfonodi al momento di recidiva pre-ASCT. I pazienti hanno ricevuto brentuximab vedotin o placebo ogni tre settimane per un tempo massimo di circa un anno. Questo studio internazionale multicentrico è stato condotto negli Stati Uniti, nell’Europa occidentale e orientale e in Russia.
La presentazione dei dati sulla sicurezza dello studio AETHERA all’FDA è un richiesta post-marketing che Seattle Genetics completerà al momento dell’ulteriore domanda prevista di licenza biologica (BLA). Takeda fornirà dati sulla sicurezza derivanti dallo studio all’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) in quanto parte di report periodici sulla sicurezza richiesti dall’approvazione condizionata dell’EMA su ADCETRIS.
ADCETRIS
ADCETRIS (brentuximab vedotin) è un ADC composto da un anticorpo monoclonale anti-CD30 legato, tramite un ligante scissibile dalle proteasi, all’agente antimicrotubulare monometilauristatina E (MMAE), che utilizza la tecnologia brevettata da Seattle Genetics. L'ADC usa un sistema di legame
disegnato per essere stabile nel torrente circolatorio e rilasciare la MMAE dopo internalizzazione nelle cellule tumorali che esprimono CD30.
ADCETRIS ha ricevuto l'autorizzazione all’immissione in commercio con riserva da parte della Commissione Europea nell'ottobre 2012 per due indicazioni: (1) il trattamento di pazienti adulti con HL CD-30 positivo recidivante o refrattario in seguito ad ASCT, o in seguito ad almeno du precedenti
terapie quando l’ASCT o la polichemioterapia non sono un’opzione terapeutica, e (2) il trattamento di pazienti adulti con sALCL recidivante o refrattario. ADCETRIS ha ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio dalle autorità regolatorie in 45 paesi.
Seattle Genetics e Takeda lavorano congiuntamente allo sviluppo di ADCETRIS. Secondo i termini dell'accordo di collaborazione, Seattle Genetics ha i diritti all’immissione in commercio negli USA e nel Canada e Takeda i diritti all’immissione in commercio di ADCETRIS nel resto del mondo. Seattle
Genetics e Takeda finanziano i costi comuni di sviluppo di ADCETRIS in una proporzione di 50:50, a eccezione del Giappone dove Takeda sarà il solo responsabile dei costi di sviluppo.