Un gruppo di ricercatori dello Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), guidati da Alberto Cascón e Mercedes-Robledo, hanno pubblicato sul Journal of National Cancer Institute i risultati di uno studio che avrebbe portato all’individuazione di un nuovo gene coinvolto nell’insorgenza dei tumori rari neuroendocrini.
Nello specifico, i ricercatori avrebbero rilevato la presenza di mutazioni a carico del gene MDH2, in una famiglia di pazienti affetti da feocromocitomi e paragangliomi, tumori neuroendocrini molto rari associati ad un’elevata componente ereditaria.
Il feocromocitoma colpisce le ghiandole surrenali mentre il paraganglioma è un tumore del tessuto cromaffine extrasurrenalico che si trova in vicinanza dei gangli simpatici. Sono entrambe delle malattie rare, con un'incidenza di 3-8 casi per milione di abitanti. Nonostante la bassa incidenza, però, rappresentano un paradigma del cancro ereditario perché sono i tumori con la massima predisposizione ereditaria: circa il 50% dei pazienti possono ereditare e/o trasmettere la suscettibilità a sviluppare questi tipi di cancro.
Fino ad oggi i ricercatori avevano identificato 11 geni principali le cui mutazioni sono responsabili di feocromocitomi e paragangliomi. Di questi, 6 sono coinvolti nel metabolismo cellulare e più in particolare nel ciclo di Krebs, il macchinario utilizzato dalle cellule per bruciare ossigeno e ottenere l'energia necessaria al mantenimento cellulare.
I ricercatori del CNIO hanno, ora, sequenziato l'intero esoma (parte del genoma formata da esoni che codificano per le proteine) di uno dei molteplici paragangliomi presenti in un paziente di 55 anni. Questo tumore non ha mostrato, però, mutazioni in nessuno degli 11 geni associati con la predisposizione genetica allo sviluppo della malattia.
I ricercatori si sono chiesti, così, quale fosse la mutazione coinvolta nella patogenesi e, dopo aver eseguito numerose analisi nelle quasi 80.000 varianti presenti nel campione, hanno identificato una mutazione nel gene MDH2, la cui associazione con questi tipi di tumore (feocromocitomi e paragangliomi) non era stata mai descritta in precedenza.
Inoltre - come spiega il primo autore dello studio Cascón - "la presenza della mutazione in parenti di primo grado, a uno dei quali è stata successivamente diagnosticata la malattia, ha confermato la natura ereditaria di questa alterazione genetica".
La nuova scoperta conferma la relazione tra il metabolismo e lo sviluppo di questi tipi di tumore. Le mutazioni a carico dei geni del ciclo di Krebs causano un'alterazione metabolica che porta all'accumulo di metaboliti specifici. Questi metaboliti, noti come oncometaboliti, danno luogo nel genoma a cambiamenti epigenetici che causano, a loro volta, cambiamenti di espressione genica globali e la comparsa del tumore stesso.
Inoltre - come spiegato dai ricercatori - se è vero che i feocromocitomi e paragangliomi sono solitamente tumori benigni è anche vero che all’incirca il 10-25% dei pazienti sviluppa metastasi. Questo è il caso di pazienti che presentano mutazioni nei geni coinvolti nel ciclo di Krebs. In questi pazienti la probabilità di metastasi aumenta fino al 50%.
Per questo motivo - spiega Cascón: "la diagnosi genetica di questi pazienti è molto importante. L'identificazione del nuovo gene non solo permette di arrivare ad una diagnosi prima di sviluppare la malattia, ma contribuirà anche ad identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di sviluppare metastasi".
Le conclusioni dello studio suggeriscono che gli sforzi dovrebbero essere rivolti a ricerca di nuove anomalie metaboliche nei pazienti con questi tumori.
"In questo momento stiamo collaborando con European ENS@AT consortium per lo studio dei tumori surrenalici, al fine di continuare a indagare il ruolo del gene MDH2 nella malattia. Solo in questo modo, a causa del fatto che queste sono malattie rare, potremmo ottenere un numero significativo di pazienti per i quali saremo in grado di interpretare correttamente i risultati ", spiegano gli scienziati.