Cambia la normativa e il test non è più in regola. Più di 1.000 pazienti rischiano di dover interrompere il farmaco salvavita per impossibilità di monitoraggio
LIFC e Società Italiana FC: “inaccettabile, abbiamo chiesto al Ministero una deroga urgente su attuale normativa”
Intanto al Bufalini di Cesena le scorte sono terminate, i pazienti costretti a recarsi nelle Marche
La fibrosi cistica è una delle malattie rare genetiche più frequenti in Italia: circa il 4% della popolazione ne è portatore sano e si registrano grosso modo 200 nuovi casi all’anno. Si tratta di una patologia molto grave, causata da un difetto del trasporto del cloro, che impatta gravemente sull’apparato respiratorio, il pancreas, il fegato e l’apparato riproduttivo. Oggi, grazie al progresso scientifico e farmaceutico, la fibrosi cistica, se diagnosticata alla nascita, può essere trattata tempestivamente, anche con nuovi farmaci - quali correttori/potenziatori della proteina malata (CFTR) - permettendo a chi ne è affetto di diventare adulto e di non dover necessariamente ricorrere al trapianto d’organo in età giovanile.
Per diagnosticare la malattia e per poter assumere questi farmaci però è necessario eseguire prima un semplice esame di laboratorio, semplice ma fondamentale: il test del sudore. Questa porta di accesso alle nuove terapie rischia però di rimanere sbarrata da un problema burocratico che, nonostante le sollecitazioni portate al Ministero della Salute, non è stato ancora risolto.
Il test del sudore è un esame funzionale molto semplice, che dosando il cloro presente nel sudore permette non solo di confermare la presenza della patologia, ma anche di comprenderne il livello di gravità. “Il problema è correlato alla nuova normativa europea sui dispositivi medici: il reagente necessario ad effettuare il test del sudore viene importato dagli USA, ma al momento l’azienda non dispone di una certificazione conforme alla normativa appena entrata in vigore. Le scorte dei laboratori italiani stanno esaurendosi – spiega la Dr.ssa Natalia Cirilli, Dirigente Biologo presso il Centro Fibrosi Cistica dell’AOU Ospedali Riuniti di Ancona, coordinatore del Gruppo di Lavoro nazionale dedicato al Test del Sudore della Società Italiana Fibrosi Cistica - e gli uffici dispositivi medici dei presidi ospedalieri bloccano le richieste di acquisto in assenza di tale documentazione. L’azienda produttrice americana – la stessa da decine d’anni - ha avviato la procedura di ricertificazione, ma non c’è certezza che vada a buon fine in tempi brevi. L’unica soluzione possibile è una deroga da parte del Ministero Della Salute all’acquisto del reagente: per i pazienti è una questione di vita o di morte.”
Il paradosso è che il test, che si esegue ormai universalmente con questo metodo da almeno un decennio in tutto il mondo, è finito ‘fuori legge’ per un cambio di normativa in Europa.
“È assolutamente inaccettabile che si metta a rischio la diagnosi neonatale – dichiara Gianna Puppo Fornaro, Presidente di LIFC, Lega Italiana Fibrosi Cistica – e che i pazienti che hanno atteso per anni di accedere ai nuovi farmaci rischino ora l’interruzione di una terapia che è a tutti gli effetti salvavita. In assenza della possibilità di effettuare il test altri pazienti rischiano di non poter accedere alle prospettive terapeutiche che si presenteranno nel prossimo futuro. Il Ministero intervenga con tempestività.”
“Sono 18 i laboratori pubblici che utilizzano questa metodica – metodo Wescor con dispositivo “Macroduct 3700” utilizzando dei dischetti “pilogel” contenenti la pilocarpina – sia a scopo diagnostico (sui neonati positivi allo screening neonatale e sui soggetti con sospetto di malattia/familiarità positiva per fibrosi cistica) e per il monitoraggio necessario alla prescrizione dei modulatori del CFTR. In totale i laboratori pubblici che effettuano il test del sudore sono 26. Il problema – spiega ancora la Dr.ssa Cirilli - è emerso a gennaio 2022. Dopo aver creato un tavolo congiunto tra Società Italiana Fibrosi Cistica e Lega Italiana Fibrosi Cistica è stato chiesto alla Direzione generale dei dispositivi medici e del servizio farmaceutico del Ministero della Salute, attualmente diretta dal Dott. Achille Iachino, la possibilità di una deroga all’acquisto dei reagenti, in attesa che questi prodotti ottengano la certificazione europea. Sappiamo che è stata avviata una consultazione con gli assessorati regionali, ma non abbiamo ancora ottenuto alcuna risposta ufficiale. Questa problematica riguarda non solo l’Italia ma tutti i paesi dell’Unione Europea e non esiste al momento alcun metodo alternativo.
In altri paesi europei si sta tentando la nostra stessa strada, ovvero cercare di ottenere una deroga all’import dei pilogel dagli USA. È notizia recentissima (12 settembre 2022) che il Ministero della Salute francese ha concesso questa deroga, primo paese dell’unione europea ad ottenere il via libera per la commercializzazione del reagente necessario per il test del sudore.
Di quali numeri stiamo parlando?
"Nel 2021 sono stati eseguiti in Italia quasi 11.000 test del sudore: nei 18 laboratori che utilizzano il sistema Macroduct 3700, colpiti quindi da questo stop dell’import dei reagenti, sono stati eseguiti 7.109 test del sudore.
Dal 10 all’ 88% di questi test è stato impiegato per prescrivere il Kaftrio (il farmaco innovativo che ha cambiato in modo sostanziale la storia clinica di questa malattia) tramite portale AIFA.
I pazienti affetti da fibrosi cistica in trattamento con Kaftrio erano 345 fino al 2020; nel 2021, dopo approvazione da parte di AIFA (GU Serie Generale n.159 del 05-07-2021), ben 1.310 pazienti hanno avuto accesso a questo trattamento (dati forniti dal Registro Italiano Fibrosi Cistica). Il numero di pazienti in trattamento con Kaftrio è in continuo aumento, inoltre nuovi modulatori del CFTR sono in arrivo, come pure ulteriori autorizzazioni da parte dell’AIFA per fasce di età sempre più basse.”
Sul tema è intervenuta anche la politica: il 6 settembre 2022 il Sen. Barboni (FI) ha presentato al Senato un’interrogazione a risposta scritta, rivolta al Ministro della Salute. L’interrogazione sottolinea, ancora una volta, che “il ritardo prolungato di questi mesi ha lasciato alcuni centri di prevenzione completamente sprovvisti, tra cui l'ospedale "Bufalini" di Cesena, centro di riferimento regionale, a cui afferisce tutta la popolazione romagnola, sammarinese e parte di quella marchigiana. La mancanza del dispositivo necessario impedisce, innanzitutto, la possibilità di effettuare diagnosi e quindi prevenzione, e allo stesso tempo per i pazienti che attualmente stanno effettuando terapie di cure con i nuovi farmaci "Kaftrio" e "Trikafta", unici farmaci efficaci per affrontare la sintomatologia della malattia, non consente di inviare ad AIFA i report, in base ai quali la stessa AIFA decide se il paziente abbia diritto ad avere la somministrazione di farmaci molto costosi e per i quali è previsto il riconoscimento solo se si registrano effettivi miglioramenti di salute.
Il Test del Sudore
È un test funzionale che dosa in modo riproducibile il cloro nel sudore.
Il canale del cloro è costituito da una proteina codificata dal gene CFTR, responsabile della malattia fibrosi cistica. Dati scientifici confermano che con il test del sudore è possibile diagnosticare circa il 90% di pazienti affetti da fibrosi cistica. È un test indolore, ripetibile più volte.
Si applicano sulla cute pulita del paziente (avambraccio o coscia) la pilocarpina, una sostanza che favorisce, tramite un bassissimo stimolo elettrico (iontoforesi), il rilascio di sudore da parte delle ghiandole sudoripare.
La stimolazione (5 minuti) si effettua con due elettrodi collegati ad un generatore di corrente a basso voltaggio, alimentato a batteria e validato a livello mondiale.
Il sudore viene quindi raccolto e analizzato: il limite al di sopra del quale il test è ritenuto positivo confermando la diagnosi di FC equivale a 60 mmol/L, mentre risulta negativo con valori di cloro al di sotto di 30 mmol/L (per i neonati di età <6 mesi) e 40mmol/L per soggetti di età >6 mesi). Per i valori all’interno di questo range il test viene ripetuto più volte nel tempo e si esegue anche un’indagine genetica approfondita per dirimere il quesito diagnostico. Il test viene richiesto nei bambini con screening neonatale positivo per FC, nei bambini che abbiano presentato alla nascita ileo da meconio, nei bambini con sintomi respiratori o gastrointestinali (es, pancreatite cronica) o grave disidratazione che inducano a sospettare la fibrosi cistica. Il test del sudore dovrebbe essere eseguito presso un Centro specializzato in Fibrosi Cistica o in un laboratorio in possesso dei requisiti indicati nelle linee guida internazionali, atti a garantire risultati accurati.
La fibrosi cistica
La fibrosi cistica è una malattia genetica ereditaria che colpisce 1 neonato su 2.500–2.700. è dunque una malattia genetica che può essere definita rara e viene trasmessa con modalità autosomica recessiva. A causare la malattia è un difetto della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), la cui funzione è di regolare gli scambi idroelettrolitici. L'alterazione della proteina comporta un'anomalia del trasporto di sali e determina, principalmente, la produzione di secrezioni "disidratate": il sudore è molto ricco in sodio e cloro, il muco è denso e vischioso e tende ad ostruire i dotti nei quali viene a trovarsi. Ad essere colpiti dagli effetti della malattia sono soprattutto l'apparato respiratorio, le vie aeree, il pancreas, il fegato, l'intestino e l'apparato riproduttivo (soprattutto nei maschi, a causa dell’ostruzione dei dotti spermatici). La fibrosi cistica, detta anche mucoviscidosi, è forse la più frequente tra le malattie rare.
Del gene che codifica la proteina CFTR si conoscono oltre 2.000 differenti mutazioni, che sono state suddivise in 5 gruppi principali sulla base del tipo di alterazione del DNA che caratterizza la mutazione. Le mutazioni di classe I arrestano la sintesi della proteina, mentre quelle di classe II (tra cui la più comune mutazione F508del) sintetizzano una proteina CFTR non correttamente conformata, che risulta non funzionante. Le mutazioni di classe III, IV e V consentono la sintesi di una proteina alterata che, in qualche modo, riesce a raggiungere la sua sede, oppure (come nel caso di alcune mutazioni di classe V) consentono la sintesi di una piccola quota di proteina normale. A differenti mutazioni corrispondono diversi fenotipi di malattia: ci sono quindi malati gravi per i quali l'unica speranza è il trapianto di polmoni o di fegato, persone che manifestano la malattia molto tardivamente e in forma lieve e, infine, casi completamente asintomatici.
Anche se, ancora oggi, per la fibrosi cistica non esiste una cura definitiva, ci sono diverse opzioni terapeutiche, tra le quali i modulatori della proteina CFTR. L'insieme di queste terapie si è dimostrato efficace nel rallentare la progressione della malattia, consentendo ai pazienti una qualità di vita migliore ed un’aspettativa di vita che sfiora ormai i 50 anni.