I dati dello studio clinico ILLUMINATE-A dimostrano che il farmaco contrasta il metabolita tossico responsabile delle gravi manifestazioni della malattia
Cambridge (USA) – Dalle pagine del New England Journal of Medicine arrivano nuove conferme sull'efficacia e la sicurezza del farmaco lumasiran, il primo trattamento in assoluto approvato per l'iperossaluria primitiva di tipo 1, nonché la prima terapia basata sul meccanismo dell'RNA interference (RNAi) ad essere stata valutata sia nei bambini che negli adulti.
UNA MALATTIA GENETICA ULTRA-RARA
L’iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1) è una malattia genetica ultra-rara, a trasmissione autosomica recessiva, che colpisce da uno a tre individui su un milione negli Stati Uniti e in Europa ed è responsabile dell’1-2% dei casi pediatrici di insufficienza renale terminale. L’esordio dei sintomi varia dall’infanzia alla sesta decade di vita, e la malattia spesso non viene riconosciuta per diversi anni. La PH1 è caratterizzata da una sovrapproduzione di ossalato nel fegato, che provoca la deposizione di cristalli di ossalato di calcio nei reni e nel tratto urinario e può portare alla formazione di nefrocalcinosi e a calcoli renali dolorosi e ricorrenti. La malattia è associata a un progressivo declino della funzionalità renale che esacerba la malattia, poiché l'ossalato in eccesso non può più essere espulso efficacemente e si accumula nelle ossa, negli occhi, nella pelle e nel cuore.
Fino ad oggi le opzioni terapeutiche erano spesso limitate a cure di supporto come iperidratazione, inibitori della cristallizzazione e, in una minoranza di pazienti con un genotipo specifico, piridossina (vitamina B6). Queste misure non affrontano adeguatamente la sovrapproduzione di ossalato, ma aiutano a ritardare l'inevitabile progressione verso l'insufficienza renale e la necessità di dialisi intensiva come ponte verso un trapianto di rene e fegato, simultaneo o sequenziale. Il trapianto di fegato è l'unico intervento che affronta il difetto metabolico alla base della PH1, ma è associato ad alta morbilità e mortalità, oltre che a necessità di immunosoppressione per tutta la vita.
UN FARMACO BASATO SUL MECCANISMO DI RNA INTERFERENCE
Lumasiran (nome commerciale Oxlumo) è stato sviluppato dall'azienda Alnylam Pharmaceuticals. La molecola, nel novembre 2020, è stata approvata dalla Food and Drug Administration statunitense per abbassare i livelli di ossalato urinario in pazienti pediatrici e adulti affetti da PH1 e nello stesso mese ha ricevuto l'autorizzazione all'immissione in commercio da parte della Commissione Europea per il trattamento della malattia in tutti i gruppi di età. Lumasiran si basa sulla tecnologia dell’RNA interference (RNAi), un meccanismo cellulare naturale per la regolazione dell’espressione genica che rappresenta, oggi, una delle frontiere più promettenti e in rapido avanzamento nel campo della biologia e dello sviluppo di farmaci. Frutto di una ricerca scientifica insignita del Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 2006, la sua scoperta ha segnato un punto di svolta nella comprensione dei meccanismi di espressione o silenziamento dei geni nelle cellule, e da essa si è sviluppata una nuova classe di medicinali, chiamati agenti terapeutici RNAi.
I DATI DELLO STUDIO ILLUMINATE-A
L'efficacia e la tollerabilità di lumasiran sono state valutate nel trial ILLUMINATE-A, uno studio internazionale di Fase III, multicentrico, randomizzato in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 39 pazienti (adulti e bambini sopra i 6 anni) con una diagnosi documentata di iperossaluria primitiva di tipo 1. Questo studio cardine ha dimostrato che il farmaco ha portato a riduzioni sostanziali e costanti dell'ossalato urinario, il metabolita tossico responsabile delle manifestazioni cliniche debilitanti e potenzialmente fatali della PH1. Rispetto al placebo, infatti, il trattamento con lumasiran ha determinato una riduzione clinicamente significativa (il 53,5%) dell'escrezione urinaria di ossalato nell'arco di 24 ore dal basale al mese 6 (l'endpoint primario dello studio).
Sono stati osservati miglioramenti anche in una serie di endpoint secondari: l'84% dei pazienti trattati con lumasiran ha ottenuto livelli normali o quasi normali di ossalato urinario, mentre nessun paziente trattato con placebo ha raggiunto questo obiettivo. I pazienti trattati con lumasiran hanno sperimentato anche degli effetti favorevoli sugli endpoint esplorativi correlati alla nefrocalcinosi e ai calcoli renali. Il farmaco, infine, ha dimostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità incoraggiante, senza eventi avversi gravi: gli effetti collaterali che si sono verificati più frequentemente sono state le reazioni al sito di iniezione; queste, tuttavia, sono state lievi e transitorie e non hanno comportato l'interruzione del trattamento.
L'IMPORTANZA DELLA PUBBLICAZIONE
“La PH1 si presenta spesso nei primi anni di vita, con calcoli renali, nefrocalcinosi, insufficienza renale e, negli stadi avanzati, diffusione sistemica dell'ossalato in tutto il corpo, con conseguenze potenzialmente mortali. L'ossalato provoca le manifestazioni e la progressione della malattia ed è il mediatore tossico del danno agli organi bersaglio”, ha affermato il prof. Yaacov Frishberg, responsabile della Divisione di Nefrologia Pediatrica presso lo Shaare Zedek Medical Center di Gerusalemme e principale coautore dello studio. “La pubblicazione dei risultati dello studio ILLUMINATE-A sul New England Journal of Medicine è una dimostrazione di come il lumasiran sia una terapia per la riduzione dell'ossalato che è destinata a conferire un beneficio clinico significativo a bambini e adulti che convivono con questa malattia”.
“È un risultato entusiasmante, che evidenzia l'enorme bisogno insoddisfatto di nuove terapie per questa malattia devastante e il ruolo che lumasiran sta svolgendo per soddisfare questa esigenza. Questa è la decima pubblicazione sul NEJM riguardo ai risultati degli studi clinici sulle terapie RNAi di Alnylam, un traguardo degno di nota che sottolinea l'impatto dell'RNAi sulla ricerca clinica e sulla pratica della medicina”, ha dichiarato Pritesh J. Gandhi, Vicepresidente e General Manager del Programma Lumasiran di Alnylam. “Non vediamo l'ora di riportare e pubblicare entro la fine dell'anno ulteriori dati del programma ILLUMINATE, inclusi quelli sui pazienti di età inferiore ai sei anni e sui soggetti con funzionalità renale compromessa”.
IL COMMENTO DEI MAGGIORI ESPERTI ITALIANI
I nuovi dati relativi allo studio ILLUMINATE-A hanno subito richiamato l'attenzione dei principali esperti italiani che si occupano di iperossaluria: le loro valutazioni sono state rese note con un articolo appena pubblicato sul Giornale Italiano di Nefrologia. Il gruppo di specialisti, composto da Pietro Manuel Ferraro, Giovanni Gambaro, Giorgia Mandrile, Giovanni Montini, Andrea Pasini e Licia Peruzzi, il 20 maggio 2020 aveva partecipato a un meeting virtuale sull’iperossaluria primitiva di tipo 1 organizzato da Alnylam Pharmaceuticals Italy, che aveva l'obiettivo di individuare le principali esigenze mediche ancora insoddisfatte. “Numerosi sono gli unmet medical needs della PH1: la diagnosi precoce della patologia al fine di trattarla nelle sue fasi iniziali per evitarne la progressione, la disponibilità dei test genetici e del dosaggio dell’ossalato plasmatico, il timing del trapianto di fegato e la necessità di un trattamento eziologico piuttosto che sintomatico, al fine di prevenire la progressione verso l'insufficienza renale terminale e il trapianto di fegato e rene”, scrivono gli esperti.
Un punto centrale è il ruolo dell’ossalato, il cui accumulo nell’organismo è responsabile dei danni osservati a livello renale, osseo, oculare, cardiaco, ghiandolare, vascolare e del sistema nervoso. L’ossalato, infatti, rappresenta la causa della malattia, piuttosto che un semplice biomarcatore: sul piano clinico, quindi, è di fondamentale importanza ridurre sia l’ossaluria che l’ossalemia mediante appropriate strategie terapeutiche. “Uno dei farmaci più promettenti è il lumasiran, una molecola innovativa basata sulla RNA interference, che riduce la concentrazione dell’enzima glicolato ossidasi e inibisce la produzione di ossalato”, conclude il board di esperti. “Questa nuova opzione terapeutica viene considerata molto interessante perché ha permesso di ridurre in maniera significativa i livelli di ossalato nel sangue e nelle urine, mettendo le basi per rallentare il decorso della PH1 e, se iniziata in una fase precoce di malattia, per prevenire le sue gravi complicanze renali e sistemiche”.