Il ricorso alla matematica potrebbe migliorare le strategie terapeutiche per tumori resistenti al trattamento come quello della prostata
Da sempre la medicina si riferisce al cancro come a un acerrimo nemico che può essere contrastato e vinto sul campo di battaglia. Quella contro il cancro è, di fatto, una guerra. L’uso della terminologia militare non è improprio e nemmeno casuale se si considera come, negli anni, la scelta di tracciare questo paragone sia servita a far comprendere la difficoltà del lavoro svolto dai ricercatori di tutto il mondo. E se è di una guerra che parliamo, la chiave della vittoria non può essere che una giusta strategia. Per tale ragione, non bisogna dimenticare ciò che sta alla base della biologia: le teorie evolutive.
L’equazione per sconfiggere il cancro non è stata ancora completamente risolta ma un paio di variabili che la compongono meritano considerazione: la prima è l’evoluzione, il processo naturale che domina tutte le forme viventi e che interessa anche le neoplasie. Proprio intuendo come il cancro sia un processo evolutivo riusciamo a spiegarci fenomeni come la resistenza al trattamento. A volte, infatti, un tumore – specie in metastasi – risponde subito alla terapia iniziale e, in un secondo momento, sviluppa una resistenza che porta al fallimento della terapia. La domanda che ci si pone è perché questo accada. E la risposta è nella seconda variabile: la selezione naturale, che Darwin ha applicato a tutte le specie sulla terra per dare una spiegazione alla sua teoria evolutiva. Gli organismi si evolvono, infatti, per mutazione e selezione naturale.
Tornando al discorso del cancro, ciò che molti scienziati si chiedono è come sia possibile sfruttare le conoscenze in chiave evoluzionistica per studiare questa multiforme malattia. E alcuni di essi hanno trovato il modo di rispondere guardando ad una branca poco nota della medicina che è l’oncologia matematica. I teorici di questa materia auspicano una più capillare integrazione delle dinamiche darwiniane all’interno dei trial oncologici, nella speranza di migliorare gli schemi terapeutici e renderli, di volta in volta, più efficaci.
Uno strumento di enorme validità in mano a coloro che conducono questi studi è la teoria dei giochi, una disciplina matematica usata per comprendere le logiche del conflitto e della cooperazione, applicata specialmente all’economia. Essa analizza le decisioni individuali di un soggetto in relazione al suo obiettivo all’intero di una logica concorrenziale, e stabilisce che la strategia dello stesso sia legata a quella degli altri competitori che si pongono il medesimo obiettivo. Chiunque conosca John Nash, Premio Nobel proprio per la teoria delle dinamiche dominanti – o abbia visto il film "A beautiful mind", a lui dedicato – sa bene di cosa si stia parlando. I modelli prodotti dalla teoria dei giochi si prestano bene allo studio delle dinamiche evolutive del cancro che, proprio come alcuni organismi, sfrutta le proprie caratteristiche per competere con le cellule dell’organismo per accaparrarsi risorse che gli permettono di sopravvivere e sfuggire alla terapia usata per combatterlo. Quella del cancro è, insomma, un’autentica battaglia evolutiva.
Una recente pubblicazione su Nature Communications fornisce un valido esempio di come l’integrazione delle dinamiche evoluzionistiche nel trattamento del cancro alla prostata metastatico potrebbe condurre a uno scenario terapeutico nuovo e, potenzialmente, più efficiente di quello attuale. Il dott. Robert Gatenby e colleghi, del Moffit Cancer Center & Research di Tampa (Florida), hanno concentrato la loro attenzione sul carcinoma prostatico metastatizzato, la cui terapia ha subito una vera e propria rivoluzione con la scoperta del fatto che le cellule del tumore sono sensibili al testosterone, il quale è essenziale per la loro crescita. In assenza di testosterone, le cellule tumorali vanno incontro a morte, con notevole riduzione della massa tumorale. La terapia di deprivazione androgenica (ADT) ottenuta con la somministrazione dei farmaci GnRH-agonisti riduce notevolmente la produzione di testosterone. Tuttavia, l’insorgenza di una resistenza al trattamento è un fenomeno comune. Gatenby e il suo team si sono focalizzati sulla risposta all’abiraterone, un farmaco che inibisce l’attività dell’enzima CYP17A1, necessario per tenere alti i livelli di testosterone. L’abiraterone provoca anche una diminuzione del PSA, l’antigene di malattia più usato per il monitoraggio della prostata. Al presentarsi della resistenza al trattamento, il livello di PSA torna a salire. Oggi, la terapia di deprivazione androgenica viene somministrata in maniera continuativa ma esistono studi che ne suggeriscono un uso intermittente per conseguire risultati più promettenti, con intervalli di tempo più lunghi prima della comparsa della progressione di malattia (indice dell'insorgenza di resistenza alla terapia) o prima di decesso.
Le simulazioni di Gatenby, eseguite utilizzando tre popolazioni cellulari (una che richieda il testosterone per sopravvivere, una che esprima CYP17A1 e sia in grado di produrre testosterone e una indipendente dal testosterone e quindi resistente al trattamento) indicano che le alte dosi di abiraterone normalmente usate (la cosiddetta massima dose tollerata, MTD) eliminino da subito le cellule che hanno bisogno del testosterone ma selezionino fortemente quelle – comunque presenti fin da principio – resistenti al trattamento, le quali, in assenza di altre cellule che competono per le risorse, possono crescere e moltiplicarsi, provocando il fenomeno della resistenza al trattamento. I ricercatori hanno così osservato che, in media, la progressione del tumore si verifica a 16,5 mesi dal trattamento e hanno perciò pensato di testare un regime terapeutico adattativo, che non si limiti alla somministrazione del farmaco alla massima dose tollerata ma che miri ad evitare la proliferazione delle cellule indipendenti dal testosterone. I modelli matematici sviluppati hanno confermato come questo approccio possa da un lato prolungare il tempo mediano trascorso prima della comparsa di progressione della malattia e, dall’altro, ridurre la dose totale di farmaco somministrato, migliorando al contempo la qualità di vita dei pazienti.
Ciononostante, un conto è la teoria è un altro è la pratica. Perciò Gatenby ha messo in piedi una sperimentazione pilota con 11 pazienti che sono stati studiati per un periodo di tempo superiore ai 10 mesi, nel corso dei quali è stato possibile studiare la ciclicità dei livelli di PSA in relazione al trattamento. Ai soggetti in studio è stato somministrato l’abiraterone fino a che il PSA non è sceso a valori della metà di quelli osservati prima del trattamento. Quindi, la terapia è stata sospesa sino a quando il PSA non ha raggiunto i livelli che aveva prima del trattamento. In tal modo, una quota di cellule sensibili al trattamento rimane presente, ma le popolazioni cellulari resistenti al trattamento non hanno mai modo di crescere troppo e il tumore non giunge mai ad essere completamente resistente alla terapia. Mantenere l’equilibrio fra le diverse popolazioni è la chiave perché il tumore rimanga trattabile, allungando notevolmente il tempo trascorso prima della progressione di malattia (TTP). Infatti, 10 pazienti su 11 sono stati in grado di mantenere oscillazioni stabili nella terapia con un aumento del TTP fino a 27 mesi e una riduzione della dose di farmaco assorbita del 47%. Sostanzialmente, si potrebbe accostare questa filosofia di trattamento a quella della cronicizzazione della malattia: la ciclicità proposta da Gatenby nei trattamenti, infatti, aiuta i pazienti a convivere con il tumore, evitando che questo prenda il sopravvento distruggendo l’organismo. Oltre a un aumento del TTP, quello che Gatenby ha ottenuto è quindi una riduzione della tossicità. Infine, a conti fatti, anche i costi sostenuti dalle farmaci ospedaliere subirebbero una notevole riduzione.
Naturalmente, questi sono studi preliminari che hanno bisogno di casistiche più ampie per trovare conferma, ma il messaggio che essi veicolano è che l’introduzione di modelli matematici nella costruzione degli scenari terapeutici contro il cancro non può essere considerato un vezzo da teorici dei numeri perché il cancro, come tutti gli organismi, è soggetto alle stringenti regole dell’evoluzione. “Su questa linea di condotta stiamo lavorando a tre nuovi studi clinici – spiega Gatenby all’Osservatorio Malattie Rare – Un secondo studio sul cancro della prostata, uno sul carcinoma della tiroide e uno sul melanoma”, a testimonianza che questo campo di studio, oltre a suscitare interesse, può rivolgersi con successo a varie patologie. C’è ancora tanta strada da fare ma se, come si sente dire proprio all’inizio del film dedicato a John Nash, “i matematici ci hanno fatto vincere la guerra”, non è possibile prescindere anche dal loro aiuto per sconfiggere il cancro.