Il Prof. Giuseppe Novelli (Roma): “Oggi abbiamo dimostrato che nella patologia è presente un coinvolgimento mitocondriale e stiamo testando in laboratorio l’azione di un farmaco”
Nel 1917 quando Sidney Smith creò la striscia di fumetti “The Gumps”, con l’intenzione di rappresentare il vissuto quotidiano di una famiglia della middle-class americana, non avrebbe mai immaginato che il capofamiglia, Andy, avrebbe legato il suo nome a una malattia rara. Questo buffo personaggio ha un mento così piccolo da far pensare che gli manchi la mandibola e, in forza di questa sua caratteristica fisica, è stato associato a una patologia descritta per la prima volta nel 1960 da alcuni pediatri italiani in un paziente affetto da una forma di invecchiamento precoce. Infatti, la micrognazia (cioè l’anomalo sviluppo della mandibola), l’aspetto progeroide e, in aggiunta, la sordità e la lipodistrofia sono tratti tipici di una rarissima sindrome - nota con l’acronimo MDPL - scoperta dal team del prof. Giuseppe Novelli, Ordinario di Genetica Medica dell’Università degli Studi “Tor Vergata” di Roma.
“Mi occupo delle sindromi da senescenza precoce dal lontano 2002 e ho contribuito alla scoperta del gene LMNA quale responsabile della progeria di Hutchinson-Gilford”, spiega Novelli, che ha posto la diagnosi di progeria a Sammy Basso, divenuto un punto di riferimento nella ricerca contro questa malattia rara. “Negli ultimi vent’anni sono stati descritti diversi fenotipi clinici di progeria, tutti collegati a mutazioni in questo gene e all’invecchiamento precoce. Nel 2013, il mio gruppo di studio ha identificato alcuni individui che risultavano affetti, oltre che da invecchiamento precoce, anche da sordità, lipodistrofia e anomalo sviluppo della mandibola. Perciò, abbiamo unito le forze a quelle dei colleghi dell’Università di Dallas e, dopo aver raccolto un piccolo gruppo di pazienti, abbiamo prodotto la prima descrizione di quella che oggi è conosciuta come sindrome MDPL”.
L’acronimo MDPL (che sta per Mandibular hypoplasia, Deafness and Progeroid features with concomitant Lipodystrophy) riassume le caratteristiche principali della malattia, che i pazienti sviluppano fin dall’infanzia: la perdita del tessuto adiposo dovuta alla lipodistrofia fa sì che essi abbiano arti sottili e un ridotto tasso di crescita, mentre la sordità inizia a manifestarsi più tardi, a partire dai 6 anni. La sindrome MDPL presenta tratti tipici del volto, a cominciare da un naso a becco, occhi prominenti e mento piccolo - come nelle raffigurazioni di Andy Gump. Inoltre, i pazienti hanno mani e piedi di dimensioni ridotte. A tutto ciò si aggiungono problematiche di sviluppo scheletrico e complicazioni ormonali.
La descrizione della sindrome MDPL è apparsa per la prima volta in un articolo del 2010, pubblicato sulla rivista The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, a cui ha collaborato il prof. Novelli. “Ancora non avevamo individuato il gene legato all’insorgenza di questa sindrome ma, nel 2013, insieme a un gruppo di studio inglese, abbiamo capito che si trattava del gene POLD1”, precisa Novelli. “Quello che ci ha sorpreso è che POLD1 non è collegato a LMNA ma codifica per una DNA polimerasi, cioè una proteina che agisce nella riparazione del DNA e risulta alterata in alcuni tumori del colon”. D’altronde, se il DNA mutato non viene adeguatamente riparato si va incontro a un processo di cancerogenesi. Ma che un gene mutato nel cancro fosse all’origine di una rara sindrome dell’invecchiamento attrasse ancor di più l’attenzione dei ricercatori che pubblicarono la loro scoperta sulla rivista Nature Genetics.
“Continuando a indagare la sindrome MDPL, abbiamo scoperto che la DNA polimerasi in questione [la forma nota come delta, N.d.R.] possiede compiti diversificati”, precisa Giuseppe Novelli “Pertanto, si può affermare che esiste un ponte tra la struttura e i processi di riparazione del DNA e l’architettura del nucleo delle cellule. Oggi è risaputo che esiste una relazione tra l’invecchiamento e il danneggiamento del DNA: perciò, la sindrome MDPL si configura come un campo di ricerca straordinario al confine tra i processi di invecchiamento cellulare e quelli di riparazione del DNA. E questo apre un’interessante prospettiva sullo studio dei tumori”.
Con il loro nuovo studio pubblicato su Aging, una rivista specificamente dedicata alla tematica dell’invecchiamento, i ricercatori guidati dal prof. Novelli hanno descritto una nuova scoperta in merito alla sindrome MDPL. “Volevamo comprendere se in questa patologia ci fosse un difetto nei mitocondri”, afferma ancora Novelli. “La riduzione dei mitocondri o del contenuto di DNA mitocondriale (mtDNA) è associata ai processi di invecchiamento e, per la prima volta, abbiamo potuto confermare il coinvolgimento mitocondriale in una sindrome da invecchiamento precoce”. Infatti, i ricercatori hanno prelevato i fibroblasti di due pazienti e, dopo averli differenziati in cellule staminali pluripotenti indotte (IPSc), hanno elaborato dei modelli tridimensionali - i cosiddetti organoidi - in cui hanno osservato un aumento del numero di mitocondri danneggiati rispetto alle cellule sane di controllo. Anche il DNA mitocondriale risulta compromesso e tutto ciò incide sul metabolismo energetico delle cellule, soprattutto su quello dei lipidi: di fatto, la caratteristica clinica più importante della sindrome MDPL è proprio la mancanza di grasso sottocutaneo.
“Stiamo cercando di capire bene perché si inneschi questo meccanismo ma, nel frattempo, abbiamo testato su linee cellulari coltivate in vitro l’azione della metformina, un farmaco anti-invecchiamento noto da quasi 30 anni”, conclude Novelli. “Abbiamo visto che questo farmaco è in grado di riparare le alterazioni morfologiche riscontrate nel nucleo cellulare. Naturalmente, è necessario approfondire l’effetto della metformina in uno studio clinico randomizzato: purtroppo al mondo esistono così pochi pazienti con questa sindrome che è difficilissimo pensare di realizzarlo. Dal momento che la metformina viene impiegata per il trattamento del diabete, per ora possiamo pensare di somministrarla ai pazienti con sindrome MDPL che presentano uno squilibrio metabolico, auspicando che possa essere di aiuto, ma nel frattempo continuiamo a studiare in laboratorio il suo effetto sui mitocondri, nella speranza di ottenere indicazioni a supporto di un eventuale sviluppo terapeutico”.
Non è possibile invertire l’orologio biologico - come avviene per magia nel film “Il curioso caso di Benjamin Button”, in cui Brad Pitt, nato già vecchio, ringiovanisce negli anni - ma occorre lavorare per trovare una terapia in grado di rallentare l’insorgenza dei sintomi della progeria e di rare patologie come la sindrome MDPL; e, così facendo, raccogliere punti di ricerca utili a cogliere il collegamento tra l’invecchiamento e la comparsa di tumori.