La nascita di un bambino con genitali ambigui è un evento raro con una prevalenza di uno su 4.500 nati vivi, mentre i fenotipi più lievi (forme di ipospadia, micropenia o criptorchidismo) si verificano in un neonato su 300. Le convenzionali analisi ormonali e genetiche, che richiedono molto tempo, forniscono una diagnosi genetica in circa il 20-40% dei casi di disordine dello sviluppo sessuale 46,XY con genitali ambigui; tutti gli altri restano senza una diagnosi definitiva. L’indagine dei casi più lievi, come suggerito da recenti studi, rimane controversa.
Uno screening clinico, ormonale e genetico integrato è stato eseguito in una serie sequenziale di bambini con disordine 46,XY, maschi come sesso assegnato, che sono stati indirizzati ai servizi di endocrinologia pediatrica oggetto dello studio, in Belgio e Bulgaria, per genitali atipici fra il 2007 e il 2013. I risultati dello studio sono stati poi pubblicati sull’Orphanet Journal of Rare Diseases.
Un gruppo di bambini sottovirilizzati con disordine 46,XY, con punteggio di mascolinizzazione esterna (EMS) da 2 a 12, è stato ampiamente studiato. In quattro pazienti è stata fatta una diagnosi clinica di sindrome di Kallmann o sindrome di Mowat-Wilson, geneticamente sostenuta rispettivamente in due casi su tre e in un caso su uno.
I dati ormonali in quattro casi suggerivano un disturbo nella biosintesi del diidrotestosterone. La tecnica array-CGH ha rivelato una variazione strutturale causale in 2 su 6 pazienti sindromici; inoltre, tre nuove mutazioni NR5A1 sono state trovate in pazienti non sindromici. È interessante notare che una mutazione era presente in un maschio fertile, sottolineando la variabilità inter- e intrafamiliare dei fenotipi NR5A1-associati.
Nel complesso, una diagnosi genetica potrebbe essere stabilita nel 19% dei casi non-sindromici e nel 33% dei casi sindromici, e non vi è alcuna differenza di resa diagnostica tra i pazienti con fenotipi più o meno pronunciati, come espresso dal punteggio di mascolinizzazione esterna (EMS). L’utilità clinica della tecnica array-CGH è alta nei casi sindromici; un approccio sequenziale “gene per gene”, infine, richiede molto tempo ed è costoso e inefficiente. Data la bassa resa e l’alto costo del metodo di sequenziamento Sanger, gli studiosi prevedono che il sequenziamento massivo parallelo di pannelli genetici e il sequenziamento dell’intero esoma siano promettenti per la diagnosi genetica di bambini con disordine dello sviluppo sessuale 46,XY e con un fenotipo sottovirilizzato.