La polineuropatia da amiloidosi familiare transtiretina correlata (TTR-FAP) è una patologia molto rara e che suscita antipatia soltanto a partire dal nome clinico, impronunciabile e difficile da ricordare correttamente. Purtroppo, i soggetti che ne sono affetti hanno dovuto impararlo alla perfezione perché questa malattia, descritta per la prima volta in Portogallo negli anni ’50, ha una solida base ereditaria. Si tratta di una malattia che colpisce meno di un paziente su 100.000 in tutto il mondo e per la quale è stato scoperto circa un centinaio di mutazioni in grado di dare origine al ventaglio di sintomi caratteristici.
Le mutazioni più spesso associate alla TTR-FAP sono legate al gene TTR che codifica per la transtiretina (TTR), una proteina prodotta nel fegato che, se mutata, è responsabile dell’accumulo a livello di cuore e nervi di una sostanza chiamata amiloide. La TTR-FAP è, pertanto, una malattia progressiva determinata dalla lenta tendenza della sostanza amiloide ad accumularsi nei tessuti: questo processo fa si che la TTR-FAP si manifesti in età adulta, confermando l’importanza del ricorso al test genetico all’interno delle famiglie di individui affetti dalla malattia.
Le varianti genetiche più di frequente associate alla malattia sono la Val30Met e la Val122Ile e questa è un’informazione importante al fine di identificare correttamente i portatori della mutazione ed offrire loro un’accurata consulenza genetica. Infatti, non necessariamente tutti gli individui che hanno ereditato la mutazione svilupperanno la patologia (la TTR-FAP si trasmette con carattere autosomico dominante ma ha penetranza incompleta) e, nei pazienti colpiti, la sintomatologia può essere molto diversa. I primi sintomi comprendono perdita di sensibilità al freddo e al caldo, intorpidimento o dolore agli arti e, successivamente, possono presentarsi disturbi motori e di deambulazione, perdita di peso e disturbi gastrointestinali. Il ricorso al trattamento deve essere immediato perché la malattia ha un andamento progressivo e può arrivare a compromettere il cuore (cardiomiopatia e insufficienza cardiaca), i reni (con la necessità di ricorrere alla dialisi) e la vista. Visto il carattere multisistemico della TTR-FAP è necessario un approccio diagnostico di tipo multidisciplinare, con il coinvolgimento di neurologi, genetisti, cardiologi, chirurghi e psicologi. L’unico trattamento finora in grado di prevenire la malattia è il trapianto di fegato, mentre sono in corso di studi alcune terapie di tipo farmacologico volte ad alleviare i sintomi e stabilizzare la malattia, al fine di garantire un miglioramento nella qualità di vita dei pazienti.
Un gruppo di studio svedese (la Svezia è un paese in cui la TTR-FAP è particolarmente diffusa) ha da poco pubblicato su Orphanet Journal of Rare Disease i risultati di uno studio clinico di fase II che aveva l’obiettivo di valutare la sicurezza e la tollerabilità in pazienti affetti da TTR-FAP di una serie di iniezioni a dose crescente di Patisiran, un nuovo farmaco basato sul meccanismo della RNA-interferenza, pensato per ridurre l’espressione dei geni bersaglio delle mutazioni che scatenano la malattia. Sono stati arruolati 29 pazienti (la maggior parte dei quali ha riportato la mutazione Val30Met) che sono stati suddivisi in diverse coorti caratterizzate dalla somministrazione di dosi diverse del farmaco (0.01, 0.05, 0.3 mg/Kg ogni 4 settimane e 0.3 mg/Kg ogni 3 settimane). Nel corso dello studio sono state valutate anche la farmacocinetica e farmacodinamica di Patisiran, allo scopo di individuare la dose più efficace e meglio tollerata dai pazienti. Nonostante all’inizio, i livelli sierici della proteina TTR fossero più o meno simili in tutte le coorti di pazienti, lo studio ha evidenziato un generale e deciso abbassamento dei valori dopo somministrazione del farmaco. La maggior diminuzione (96% rispetto ai valori basali) è stata osservata nel sotto-gruppo che ha ricevuto la dose più alta (0.3 mg/Kg) ogni 3 settimane. Inoltre, questa è risultata anche la migliore dose di mantenimento e quella meglio tollerata dai pazienti (gli eventi avversi registrati sono stati di modesta entità). Inoltre, è stato osservato che Patisiran non interferiva con farmaci quali Tafamidis e Diflunisal, utilizzati per rallentare la progressione della malattia.
Riducendo i tassi di produzione della proteina TTR è possibile registrare una considerevole stabilizzazione della patologia associata ad un notevole miglioramento clinico dei pazienti ed è per tale ragione che i risultati di questo lavoro sono stati prodromici per l’avvio di uno studio di fase III (APOLLO) rivolto all’indagine delle interazioni del farmaco con la malattia e, soprattutto, degli effetti a lungo termine di Patisiran sulla progressione della TTR-FAP.