La storia di David – un nome di fantasia utilizzato per tutelare la privacy del piccolo – è stata recentemente descritta da un gruppo di ricercatori italiani sulla rivista American Journal of Kidney Diseases e offre un barlume di speranza a molti malati perché si tratta del primo caso di un paziente affetto da porpora trombotica trombocitopenica (TTP) ad essere trattato con successo con eculizumab. La TTP, detta anche sindrome di Moschowitz, è una patologia caratterizzata dalla presenza di anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia e porpora che provoca danni a livello di molti organi e si differenzia dalla sindrome emolitico uremica (HUS) per l’interessamento del settore neurologico.
Nel 90% dei pazienti, infatti, i sintomi d’esordio sono le alterazioni dello stato della coscienza, le convulsioni, l’afasia e la paresi, accompagnati da porpora e febbre. La difficoltà nel distinguere una dall’altra le due patologie sta nel fatto che nella TTP può presentarsi (come no) l’insufficienza renale di tipo acuto o cronico, un segno clinico sempre marcatamente associato alla HUS.
David a 12 anni è stato ricoverato in ospedale in seguito al riscontro di anemia emolitica, trombocitopenia e un’insufficienza renale acuta tale da richiedere un trattamento in emodialisi. Gli elevati livelli plasmatici della porzione terminale del complemento, uniti al drastico calo nel livello dell’emoglobina e delle piastrine, hanno suggerito la diagnosi di HUS, nonostante i test microbiologici avessero escluso l’infezione batterica da E. Coli. David è stato sottoposto immediatamente a terapia con eculizumab, un farmaco capace di inibire la porzione terminale del complemento che ha riscosso enorme successo nel trattamento della HUS. Già nei primi 3 giorni la risposta alla terapia è stata eccellente, tanto che David ha potuto interrompere la dialisi. Nell’anno successivo, David ha avuto 5 recidive sul piano ematologico, senza coinvolgimento renale o neurologico, ma associate a infezioni del tratto respiratorio. In tutti i casi, eculizumab ha risolto il problema. Il paziente è stato sottoposto ad una lunga serie di test genetici che hanno escluso le mutazioni a carico dei più comuni geni coinvolti nella patogenesi della HUS ma i medici hanno trovato una netta carenza di attività di ADAMTS13 e, in seguito, hanno appurato che David è portatore di 2 mutazioni a livello del gene ADAMTS13. A questo punto, a David è stata diagnosticata una forma di TTP congenita.
Della TTP vengono riportati appena 0.4 casi su 100.000 all’anno e, nonostante siano in corso studi approfonditi per definire l’origine della malattia, ad oggi non è ancora chiaro quale possa essere la causa. È stato, tuttavia, possibile evidenziare il ruolo del fattore di von Willebrand (VWF) nella genesi della malattia: nei malati di TTP sono state ritrovate grandi quantità di tale fattore e questo è dovuto alla carenza della proteina ADAMTS13, che ha il compito di tagliare i multimeri ad alto peso molecolare di VWF. In circa il 5-10% dei casi, questa disfunzione ha una base genetica e la terapia più comunemente adottata consta di emotrasfusioni ma, specie nelle forme recidivanti, le infusioni di plasma danno i risultati migliori. In fase acuta, la plasmaferesi produce i risultati più apprezzabili, forse per la presenza di autoanticorpi coinvolti nel picco negativo nell’attività di ADAMTS13.
Il caso di David permette di svelare un particolare nuovo e determinante della TTP suggerendo che, di fronte a una carenza di ADAMTS13, subentri l’attivazione del complemento attraverso una via alternativa a quella classica, affibbiando così al complemento un ruolo di primo ordine nello sviluppo della trombosi microvascolare. In che maniera si realizzi questa attivazione è ancora oggetto di ricerca, anche se è plausibile che la carenza di ADAMTS13 possa ridurre la degradazione delle componenti del complemento a livello dei multimeri di VWF legati all’endotelio microvascolare, generando una catena di eventi sovrapponibili a quelli della HUS. Ciò che di certo, insegna il caso di David è che eculizumab può configurarsi come un farmaco capace di tener sotto controllo l’instaurarsi della microangiopatia trombotica nei pazienti con carenza di ADAMTS13, allargando perciò il ventaglio di condizioni morbose trattabili con questo nuovo farmaco e, soprattutto, fornendo ai pazienti con TTP una nuova ed efficace opzione di terapia di una malattia che registra tassi di mortalità ancora pericolosamente elevati.