La Sindrome da Chilomicronemia Familiare (FCS) è una dislipidemia definita dalla presenza di molecole di dimensioni consistenti (arrivano a 100 nm) composte da trigliceridi, colesterolo e fosfolipidi che prendono il nome di chilomicroni. La FCS è una malattia estremamente rara, che colpisce circa un individuo su un milione e insorge su base genetica, essendo associata a mutazioni che toccano sia il gene codificante per le LipoProteinLipasi (LPL) sia altri geni che codificano per proteine necessarie al loro funzionamento (come Apo C-II). La trasmissione di queste mutazioni ha carattere autosomico recessivo e si traduce in un deciso incremento dei livelli sierici di trigliceridi, perciò la diagnosi differenziale di FCS si pone con le ipetrigliceridemie familiari e secondarie e i deficit familiari di lipasi epatica.
Oltre alla presenza di chilomicroni nel circolo sanguigno, una delle più evidenti manifestazioni cliniche della FCS è la comparsa di xantomi cutanei, soprattutto a livello di spalle, ginocchia e natiche, dovuta all’accumulo di trigliceridi. L’ipertrigliceridemia (oltre 1000 mg/dL) è una complicanza molto severa ma l’aumentato rischio di pancreatiti potenzialmente fatali rimane la conseguenza più terribile di questa malattia.
Ad oggi la terapia più comunemente seguita consiste in una drastica riduzione dell’introito di grassi alimentari che arriva fino al 15% delle calorie totali, con pesanti strascichi sui soggetti affetti dalla malattia, costretti ad un regime alimentare restrittivo e limitante sul piano della qualità di vita.
Sulla base di queste considerazioni, lo studio pubblicato su The New England Journal of Medicine da un gruppo di ricercatori canadesi ed americani costituisce un deciso passo avanti nella cura di questa patologia perché apre la strada ad una nuova terapia, che impiega un inibitore di APOC3 di seconda generazione (ISIS 304801). APOC3 è una glicoproteina sintetizzata fondamentalmente nel fegato che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del livello dei trigliceridi, bloccando l’attività delle LPL. Il meccanismo d’azione di ISIS 304801 garantisce l’inibizione di APOC3 attraverso la degradazione dell’mRNA di questa proteina e comporta l’abbassamento dei livelli di trigliceridi nel plasma di pazienti che riportano alte concentrazioni di lipoproteine a bassa densità (VLDL).
Per questo studio, firmato dal Dr. Gaudet del Centro di Ricerca Clinica ECOGENE-21 di Chicoutimi e dal Dr. Witztum del Dipartimento di Medicina dell’Università della California, sono stati arruolati 3 pazienti sia sulla base del genotipo che della storia clinica di chilomicronemia e, per 13 settimane, ad ognuno di loro è stata somministrata settimanalmente una dose di 300 mg di ISIS 304801.
Durante lo studio sono stati monitorati i livelli di APOC3, dei trigliceridi liberi e di quelli nei chilomicroni e i livelli delle apolipoproteine. I livelli basali di APOC3 sono risultati molto alti in tutti e tre i pazienti ma sono precipitati già dopo le prime due settimane di somministrazione del farmaco, come pure i livelli dei trigliceridi, che hanno subito una riduzione tra il 56 e l’86%, evidenziando una stretta correlazione tra questi due parametri. Anche i trigliceridi nei chilomicroni e le apolipoproteine (specie quelle di tipo E) hanno subito un forte abbassamento in risposta alla somministrazione di ISIS 304801.
Le conclusioni dello studio hanno permesso di mettere meglio a fuoco il ruolo di APOC3 suggerendo che possa avere una funzione centrale nel regolare il metabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi non solo tramite una via d’azione dipendente dalle LPL, ma anche tramite un meccanismo indipendente dalle LPL, meno noto e che comporta la rimozione dell’eccesso di lipoproteine ricche di trigliceridi attraverso la via epatica.