SAN PAOLO (BRASILE) – La sindrome di Noonan è una rara malattia multisistemica autosomica dominante, causata da una disregolazione del percorso RAS/MAP chinasi. Caratterizzata da bassa statura, dismorfismi facciali tipici e difetti cardiaci congeniti, ha un’incidenza stimata fra 1 su 1.000 e 1 su 2.500 nati vivi. Le varianti patogene eterozigoti in 11 geni noti rappresentano circa l’80% dei casi. L’identificazione di nuovi geni associati alla sindrome di Noonan è diventata sempre più difficile, dal momento che potrebbero essere responsabili per frazioni molto piccole di casi.
Una coorte di 50 probandi brasiliani, negativi per le varianti patogene dei geni noti associati alla sindrome di Noonan, è stato testato attraverso il sequenziamento dell’intero esoma, insieme ai parenti nei casi familiari. Le famiglie degli Stati Uniti e della Polonia, con mutazioni nei geni recentemente identificati, sono state incluse in seguito. Lo studio è stato pubblicato sul Journal of Medical Genetics.
Sono state identificate varianti rare, segreganti o missenso de novo, nei geni SOS2 e LZTR1, rispettivamente nel 4% e nell’8% dei probandi brasiliani. Mutazioni segreganti in SOS2 e LZTR1 sono state trovate anche in una famiglia americana e in una polacca. In particolare, le varianti SOS2 sono state identificate in pazienti con marcato coinvolgimento ectodermico, simile a quello dei pazienti con mutazioni SOS1.
Lo studio ha identificato due nuovi geni, SOS2 e LZTR1, associati con la sindrome di Noonan, ampliando in tal modo lo spettro molecolare delle RASopatie. Le mutazioni in questi geni sono responsabili di circa il 3% di tutti i pazienti con sindrome di Noonan. Mentre SOS2 è un candidato naturale, a causa della sua omologia con SOS1, il ruolo funzionale di LZTR1 nel percorso RAS/MAP chinasi non è noto, e non avrebbe potuto essere identificato senza grandi pedigree. Ulteriori studi funzionali sono necessari per chiarire il ruolo di LZTR1 nella via di segnalazione RAS/MAP chinasi e nella patogenesi della sindrome di Noonan.