Il prof. Marcello Arca: “Per queste persone, la lomitapide si è dimostrato un farmaco veramente efficace, riuscendo ad abbassare il colesterolo fino a livelli prima inimmaginabili”

Roma – Sono almeno un centinaio, in Italia, i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, la forma più rara e più grave di questa malattia genetica che provoca livelli elevatissimi di colesterolo nel sangue, e di conseguenza il rischio di infarto e ictus, anche in giovane età. Si tratta di dati non ancora pubblicati, raccolti dalla Fondazione SISA (Società Italiana per lo Studio dell'Aterosclerosi) nell'ambito dello studio LIPIGEN. A rivelarli è Marcello Arca, professore associato di Medicina interna presso l'Università Sapienza di Roma e responsabile del Centro di Riferimento Malattie Rare del Metabolismo Lipidico del Policlinico Umberto I di Roma.

Professor Arca, nel mondo, meno dell'1% dei pazienti con ipercolesterolemia familiare viene diagnosticato: qual è la situazione in Italia?

“È difficile stimare la prevalenza dell'ipercolesterolemia familiare a livello mondiale, ma quello che sappiamo da un campionamento effettuato in diverse nazioni è che per la forma omozigote dovrebbe essere vicina a un caso su 300-500mila abitanti. In Italia la sottodiagnosi è molto estesa: nel 2013, un lavoro sistematico guidato dai professori Stefano Bertolini e Sebastiano Calandra ha descritto 65 casi: la prevalenza sarebbe quindi di circa 1 su un milione. Tuttavia, più recentemente, la Fondazione SISA ha promosso un esteso programma di individuazione delle persone affette, il Progetto LIPIGEN, un network di esperti presenti in più di 30 centri su tutto il territorio nazionale, ai quali si può rivolgere chiunque abbia il dubbio di avere un'ipercolesterolemia di origine genetica. Le indagini vengono svolte gratuitamente e con le tecnologie più avanzate: finora sono stati genotipizzati oltre 5.000 individui, due terzi dei quali sono risultati eterozigoti, mentre in un centinaio è stata riscontrata, con diagnosi molecolare, la forma omozigote. Bisogna considerare, inoltre, che non esiste solo la forma omozigote pura, con due alleli mutati nello stesso gene, ma una serie di diverse combinazioni negli alleli dei quattro geni coinvolti nella patologia: LDLR (il più frequente), APOB, PCSK9 e LDLRAP1”.

Quali opzioni terapeutiche sono attualmente disponibili per i pazienti omozigoti?

“La terapia convenzionale, a base di statine ed ezetimibe, ha un'efficacia modesta: è infatti in grado di ridurre solo del 20-25% circa i livelli della colesterolemia LDL. Così, spesso si ricorre all'aferesi delle lipoproteine, un metodo simile alla dialisi con il quale si ottiene la rimozione meccanica del colesterolo LDL. Questa tecnica è molto efficace ma ha qualche difetto: il colesterolo, dopo la terapia, spesso risale ai livelli precedenti la seduta. In secondo luogo, è molto impegnativa: dura dalle due alle quattro ore, dev'essere effettuata una volta alla settimana o ogni 15 giorni a seconda dei casi, e richiede quindi drastici cambiamenti di vita. Infine, i suoi costi si sono ridotti ma restano alti. I centri che la praticano devono avere una grande esperienza, e non sono molto numerosi: uno di questi, all'avanguardia, è proprio quello del nostro Policlinico Umberto I, guidato dalla professoressa Claudia Stefanutti. Qui si sottopongono all'aferesi, oltre che pazienti adulti, anche bambini, che spesso si presentano con livelli di colesterolo spaventosamente alti, e a volte già con un danno aterosclerotico o una storia di eventi ischemici”.

Sei anni fa è stato approvato un nuovo farmaco, la lomitapide: cosa è cambiato da allora?

“È stata una rivoluzione. Nel 2017 abbiamo pubblicato uno studio in ambito real-world che descriveva i risultati di questo farmaco in 15 pazienti trattati in 10 centri italiani. Oggi gli omozigoti in cura con lomitapide sono circa 32, e possiamo dire che il farmaco continua a dimostrarsi estremamente efficace, in aggiunta a statine ed ezetimibe e in qualche caso in aggiunta all'aferesi. Si tratta di una terapia orale quotidiana (quindi molto semplice da assumere), con dosaggio da 5 a 60 mg, che blocca la produzione delle lipoproteine LDL. Gli effetti indesiderati sono gestibili, e consistono in nausea, disturbi intestinali come la diarrea, e a volte può comparire il fegato grasso. I risultati, però, sono notevoli: i due terzi dei pazienti si sono potuti affrancare dall'aferesi. Con questo farmaco, il colesterolo LDL scende a livelli inimmaginabili: in un paziente con un valore di 500 mg/dL, la terapia convenzionale può far scendere i valori intorno ai 300 mg/dL, mentre con la lomitapide si può arrivare addirittura fino a 70 mg/dL. Le valutazioni sul farmaco vanno avanti anche a livello europeo, con un progetto guidato dalla dottoressa olandese Jeanine Roeters van Lennep; ora la domanda più importante alla quale dobbiamo trovare una risposta è: la lomitapide, oltre a ridurre i livelli di colesterolo, è anche in grado di migliorare la prognosi cardiovascolare dei pazienti?”

Negli ultimi anni sono stati autorizzati anche altri farmaci: i PCSK9 inibitori.

“Sì, uno dei due anticorpi monoclonali inibitori del PCSK9 ammessi in Italia, e precisamente l'evolocumab, è autorizzato per il trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote. Questo farmaco, che è somministrato per via sottocutanea, mostra però un'efficacia inferiore a quella della lomitapide: è infatti in grado di ridurre in media la colesterolemia LDL di circa un 20-25%, mentre con la lomitapide si può raggiungere il 50-60%, con punte fino al 70%. La lomitapide, inoltre, funziona anche in pazienti in cui la malattia ha causato la totale assenza del recettore LDL, mentre l'evolocumab, per funzionare, ha bisogno che la mutazione non sia così distruttiva, che abbia cioè lasciato un'attività recettoriale residua. Tuttavia, l'evolocumab può essere utilizzato in un cocktail di farmaci per le forme molto resistenti di ipercolesterolemia familiare. Recentemente è stato messo a punto anche un altro anticorpo monoclonale, l'evinacumab, che però è ancora in una fase iniziale di sperimentazione. Infine, negli Stati Uniti, a Filadelfia, si sta ritentando l'opzione della terapia genica. Quindi si può dire che le nuove soluzioni saranno sempre più efficaci e tollerabili, e andranno a sostituire alcune vecchie terapie”.

Il trattamento, quindi, sarà sempre più personalizzato?

“La mia è un'opinione personale, non scritta su alcun protocollo: se dovessi trattare un paziente omozigote, tralasciando il discorso sui costi molto elevati dei diversi farmaci, partirei dalla lomitapide associata alla terapia convenzionale (statine ed ezetimibe), dosando la lomitapide in base alla risposta. In caso di risposta inadeguata passerei ai PCSK9, e se neanche queste molecole fossero sufficienti, ricorrerei all'aferesi. L'obiettivo è sempre una riduzione della colesterolemia che sia costante nel corso degli anni per poter ottenere dei benefici”.

La comunità mondiale FH ha recentemente promosso una Call to Action, un documento di consenso sui metodi più efficaci per elevare la malattia a priorità di salute pubblica a livello globale. Qual è la sua opinione sul ruolo delle associazioni di pazienti?

“Sono iniziative estremamente importanti: le organizzazioni a supporto dei pazienti sono sempre più coinvolte e assumono un ruolo centrale in diversi progetti a livello internazionale. Uno di questi è la FH Studies Collaboration della European Atherosclerosis Society, lanciato nel 2015 dal prof. Kausik Ray e dal prof. Alberico Catapano, ma anche l'International Atherosclerosis Society sta conducendo un'iniziativa parallela. L'EAS FHSC è un registro planetario dei pazienti FH e rileva i progressi e le difficoltà nell'accesso ai farmaci in circa 70 Paesi, nei quali si riscontrano ancora enormi differenze. Anche l'Italia contribuisce al registro, tramite la condivisione dei dati raccolti nell'ambito del Progetto LIPIGEN.