Distrofia muscolare di Duchenne: news su farmaci, terapie, sperimentazioni e qualità della vita

Per il futuro - ma ci vorranno anni per arrivare alla sperimentazione umana - si spera di utilizzare le cellule del paziente. Queste ricerche sono sostenute da Parent Project onlus

Se da una parte si pensa a contrastare la distrofia di Duchenne attraverso terapie farmacologiche in grado, ci si augura, di rallentare il danno muscolare, come sta facendo il prof. Clementi, ordinario di Farmacologia dell’Università di Milano, dall’altra non viene mai meno la speranza che si possa percorre la diversa strada delle terapie cellulari. Al lavoro su questo fronte c’è il prof. Giulio Cossu, un nome che tutte le famiglie in lotta contro la distrofia di Duchenne conoscono bene.

Da pochissimo tempo, nemmeno un mese, Cossu si è trasferito all’University College of London, dove prosegue le sue attività di ricerca, ma il centro delle sue sperimentazioni, in particolare quelle arrivate già alla fase di test sui pazienti, è in Italia, al San Raffaele di Milano, dove il professore lavorava fino a pochi mesi fa presso la divisione di medicina rigenerativa. Ed è proprio alla rigenerazione, o almeno la parziale riparazione del danno muscolare, che si rivolgono le sue ricerche; studi che si svolgono su due binari paralleli attualmente in diverse fasi di avanzamento. Osservatorio Malattie Rare lo ha intervistato per fare il punto in attesa che altre novità vengano presentate durante la Conferenza Internazionale organizzata da Parent Project onlus a Roma nel mese di Febbraio, uno degli eventi più attesi dalla comunità Duchenne.    
Professore, lei segue due tipi di ricerche cellulari, una è in sperimentazione sui pazienti, l’altra è ancora a livello preclinico: in cosa si differenziano?
In generale queste due terapie si basano sul principio di introdurre nel corpo del paziente delle cellule in grado di produrre correttamente – senza l’errore tipico della malattia – la distrofina mancante, e dunque con questo riparare, almeno in parte, il danno muscolare. Ci sono due strade che possono essere seguite: una è quella di infondere nel paziente delle staminali di un donatore HLA compatibile, l’altra è quella di usare le cellule stesse del paziente, modificate opportunamente per correggere l’errore. La prima strada è giunta da poco all’avvio della sperimentazione su 3 bambini di età compresa tra i 7 e i 14 anni: si tratta di una sperimentazione di fase I/II, volta cioè a valutare la sicurezza con alcuni obiettivi di efficacia. Pur essendo arrivata alla fase clinica questa terapia ha degli svantaggi: il primo è che è accessibile solo a chi abbia un donatore HLA compatibile, in secondo luogo richiede di fare per sempre una terapia immunosoppressiva. Ci si può convivere ma è comunque uno svantaggio che deve essere bilanciato da benefici consistenti.     
Poter usare le cellule del paziente stesso sorpasserebbe entrambe questi svantaggi, ma a questo punto è necessario fare la ‘modifica’ delle cellule del paziente e questo è molto complicato: è una strada di ricerca che stiamo portando avanti con l’aiuto di un laboratorio giapponese all’avanguardia in questa tecnica e anche grazie al sostegno economico di associazioni come Parent Project onlus attraverso il Fondo Daniele Amanti.
Partiamo dalla sperimentazione in corso a Milano con il trapianto di cellule dai donatori, ci spieghi un po’ meglio in cosa consiste e a che punto siete.
In questo tipo di terapia cellulare usiamo i mesoangioblasti, che sono cellule staminali associate ai vasi sanguinei. È stato verificato infatti che se messi in coltura i mesoangioblasti crescono e sono in grado di trasformarsi in muscolo scheletrico. Quindi, facendo prima sperimentazioni sui topi e sui cani, abbiamo verificato che, se iniettate nelle arterie, queste staminali escono dai vasi e vanno nel muscolo cominciando a ripararlo, a patto che il muscolo non sia già interamente composto di tessuto cicatriziale e che dunque la malattia non sia in una fase troppo avanzata.  Già questo ha costituito un vantaggio enorme rispetto ad altre staminali usate in precedenza, i mioblasti, che invece che essere iniettati nel sangue andavano iniettati nel muscolo e praticamente non si muovevano dal luogo di iniezione. Dopo questi studi sui mesoangioblasti, e i risultati positivi ottenuti, nel 2006 abbiamo deciso di partire con la sperimentazione sull’uomo, ma è stato un percorso davvero irto di imprevisti esterni alla ricerca, oltre che di grandi costi. Alla fine, a marzo 2011, siamo riusciti a partire effettivamente: tre bambini hanno avuto la prima iniezione di staminali.

La Duchenne è una malattia con un numero non irrilevante di pazienti, perché solo 3 bambini?
Il numero è ridotto – anche se a breve speriamo di poter fare un piccolo ampliamento – non solo perché è necessario che ci sia un donatore, cosa già complessa, ma perché i pazienti su cui fare la sperimentazione devono avere un andamento di malattia che sia stato monitorato nel tempo e che si possa prevedere. Siamo infatti di fronte ad una malattia che progredisce nel tempo con un andamento a scatti, dobbiamo riuscire a capire se il fatto che un paziente è stabile sia dovuto alla storia naturale della malattia oppure al trattamento che stiamo facendo. Per questo prima di avviare lo studio abbiamo messo in ‘osservazione’ ben 28 bambini: i loro genitori sapevano che tutti quelli senza un donatore non avrebbero potuto sperimentare le staminali, ma hanno deciso di dare lo stesso il loro contributo permettendoci di visitare periodicamente i loro figli e fare delle prove volte a valutare la loro forza muscolare nel tempo. Questa fase di osservazione dei pazienti è durata da giugno 2009 a luglio 2010. Questi genitori hanno capito che il loro aiuto era importante anche se non avrebbe avuto utilità immediata per i loro figli. Ancora oggi ci teniamo molto a sottolineare che questa ricerca prima di potersi dire conclusa dovrà superare altre prove ed è sempre bene frenare i facili entusiasmi, anche se la speranza è sempre necessaria. Senza sperare e senza rischiare qualche cosa non si potrebbero mai raggiungere nuovi traguardi nelle terapie.     
Parliamo dunque della seconda ricerca, quella basata sul cosiddetto ‘cromosoma artificiale’: ci può spiegare un po’ come funziona?
Il criterio, che sembra facile da spiegare ma nella realizzazione è molto complesso, è quello di prendere i mesoangioblasti del paziente stesso e modificarli per poi rimetterli nel paziente. Questa correzione può essere fatta usando quello che chiamiamo ‘cromosoma artificiale’ cioè un cromosoma a cui sia stata lasciata solo la parte della struttura che serve alla replicazione, e metterci dentro i geni che è necessario siano espressi, primo tra tutti l’intero gene della distrofina. Potrebbe sembrare facile ma va considerato che il gene della distrofina è il più grande che sia conosciuto e la cosa rende l’operazione abbastanza complessa. Lo abbiamo già sperimentato nei topi ma siamo ancora ben lontani dalla sperimentazione sui pazienti, come minimo ci vorranno ancora 4 o 5 anni. Per ora stiamo costruendo diversi tipi di questi cromosomi per ottimizzarne il funzionamento, anche inserendo degli ulteriori geni, e fare sì che una singola cellula staminale produca più distrofina di una normale, ma bisogna capire fino a che punto possiamo riempire la cellula e oltre a quale punto non andare. Sono tutti studi necessari per ottenere i migliori risultati possibili, la speranza è che un giorno potremo costruire cromosomi ‘a la carte’ mettendoci dentro quei geni che servono nello specifico caso. Questo approccio potrebbe essere più sicuro dell’utilizzo dei vettori virali che vanno ad inserirsi casualmente nel DNA e nel tempo potrebbero generare dei problemi.