La nuova prospettiva sarà il sequenziamento dell’esoma
Un recente articolo, pubblicato sul New England Journal of Medicine, ha chiarito qual è l’attuale conoscenza relativa alle malattie mitocondriali monogenetiche e quali sono le attuali prospettive diagnostiche e terapeutiche per i pazienti.
Per funzionare normalmente, le cellule umane richiedono energia sotto forma di ATP. In molti tipi di cellulel'ATP è principalmente generato da mitocondri, che sono anche protagonisti in altri importanti processi cellulari. I mitocondri contengono un proprio DNA (mtDNA), che codifica per 13 proteine mitocondriali, 2 RNA ribosomiale (rRNA), e 22 RNA transfer (tRNA). La replica, trascrizione, traduzione, e la riparazione di mtDNA sono controllati da proteine codificate dal DNA nucleare (nDNA) .
Disfunzioni mitocondriali non sono state osservate solo nelle malattie monogeniche mitocondriali, ma sono associate anche a condizioni patologiche più comuni, come il morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, alcune forme tumorali e molte altre patologie. Un progressivo declino dell’espressione dei geni mitocondriali fa inoltre parte del naturale effetto dell’invecchiamento.
In questa review sono state descritte quattro strategie di intervento per agire sulla disfunzione mitocondriale: la terapia genica, l’uso di piccole molecole per invertire la disfunzione mitocondriale, la manipolazione metabolica, l’associazione di dieta ed esercizio fisico.
La terapia genica avviene a livello preclinico e si concentra principalmente sui disturbi associati dell’ mtDNA. Le altre opzioni terapeutiche generalmente tendono ad aumentare la capacità di sintesi di ATP, aggirando difetto mitocondriale, stimolando la biogenesi mitocondriale. In altri casi sono in grado di regolare la detossificazione di specie reattive all’ossigeno.
Nonostante i diversi studi, attualmente i farmaci approvati per il trattamento di queste patologie sono pochi.
Il farmaco Idebenone (CoQ10 ) è stato approvato per il trattamento dell’atassia di Friedreich. Lo stesso farmaco è stato testato per i pazienti con neuropatica ottica ereditaria di Leber, con risultati discordanti. La dieta chetogenica è stata in grado di prevenire crisi epilettiche in bambini con difetti elettronici a catena. Online
è possibile consultare l’intera panoramica delle sperimentazioni cliniche in corso, che principalmente includono studi sul CoQ10, su integratori alimentari e su terapie nutrizionali
L’applicazione di nuove tecnologie, in particolare del sequenziamento dell’esoma, sarà in grado di individuare moltissimi difetti genetici nei pazienti con malattie mitocondriali, attualmente diagnosticabili con test biochimici e sequenziamento del Dna. Nel prossimo futuro, la sfida sarà quella di aumentare la comprensione delle conseguenze della disfunzione mitocondriale a tutti i livelli di complessità, al fine di guidare lo sviluppo di strategie terapeutiche razionali. Sebbene la terapia genica si sia dimostrata benefica, il suo uso è ancora limitato dal numero di potenziali difetti del gene mitocondriale. La terapia di sostituzione enzimatica diretta può essere sostenibile nei casi di deficit di una sola proteina.
“Le strategie di manipolazione del metabolismo non potranno essere la bacchetta magica con la quale cambiare le cose – leggiamo nello studio firmato da Werner J.H. Koopman – ma il prossimo passo nello sviluppo del trattamento sarà l’utilizzo di combinazioni di strategie di manipolazione applicate in modo individualizzato. Nel frattempo, devono essere fatti degli sforzi su scala globale per classificare geneticamente coorti di pazienti, monitorare in modo standardizzato per mezzo di sistemi di punteggio prognostico, e sviluppare nuovi biomarcatori per consentire un adeguato monitoraggio degli effetti delle strategie di intervento.”
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