Uno sguardo sulla letteratura recente suggerisce la possibilità di nuovi approcci di ricerca
Un’analisi pubblicata su Genes & Diseases accende i riflettori su un protagonista finora poco celebrato nella genesi delle malattie genetiche rare: le ribonucleasi (RNasi). Questi enzimi essenziali, noti per il mantenimento del metabolismo dell'RNA, si rivelano attori centrali in un ampio spettro di patologie umane. Quando alterate da mutazioni genetiche, le RNasi perdono la loro capacità di regolare la dinamica dell'RNA, dando origine a disfunzioni neurologiche, legate alla crescita, ematopoietiche e mitocondriali.
Si rivelano al centro di un ampio spettro di disordini mendeliani, quelle malattie genetiche che seguono la modalità di ereditarietà monogeniche, dovute alle mutazioni di un singolo gene. Tra le malattie più note associate a difetti delle RNasi figurano la sindrome di Aicardi-Goutières, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la sindrome di Perlman e l’oftalmoplegia esterna progressiva.Esplorare le mutazioni delle RNasi negli organismi offre quindi approfondimenti sulle malattie mendeliane, facilitando la dissezione molecolare dei percorsi patologici e lo sviluppo terapeutico.
CHE COSA EMERGE DALLA REVISIONE
Questa revisione esplora come i piccoli RNA non codificanti, i miRNA, i piRNA e altre classi di RNA dipendano dalla regolazione delle RNasi per la loro biogenesi e il loro turnover. Nelle malattie neurologiche, la perdita della funzione delle RNasi interrompe la traduzione neuronale asimmetrica, interferisce con la sorveglianza immunitaria e ostacola i meccanismi di clearance dell'RNA, portando a neuroinfiammazione e disfunzione sinaptica. Nei disturbi della crescita, le mutazioni interrompono un asse di segnalazione, promuovendo una proliferazione cellulare incontrollata e la crescita eccessiva degli organi. Nel sangue, le mutazioni delle RNasi compromettono il mantenimento dei telomeri e la maturazione dei ribosomi, compromettendo il rinnovamento delle cellule staminali emopoietiche.
UN APPROCCIO INTERSPECIE PER COMPRENDERE LE MALATTIE UMANE
Basandosi su analisi filogenetiche, analisi della letteratura e database che documentano gli effetti delle mutazioni patogene nell'uomo, la revisione evidenzia l'importanza e i vantaggi dell'impiego di organismi modello per studiare specifiche malattie mendeliane. Un organismo modello è una specie non umana scelta come sistema sperimentale per lo studio di specifici processi biologici, con l’obiettivo di estendere le conoscenze acquisite ad altri organismi, compreso l’essere umano. Questa strategia si fonda sul principio evolutivo della conservazione: molti geni, vie metaboliche e meccanismi di sviluppo sono condivisi tra specie anche molto distanti tra loro. Ciò rende possibile, ad esempio, studiare la regolazione genica nei lieviti per ottenere indizi sui meccanismi cellulari umani, oppure comprendere le basi genetiche di malattie rare analizzando mutazioni in zebrafish o topi.
Gli organismi modello rivestono un ruolo cruciale nella ricerca biomedica, in particolare quando lo studio diretto sull’uomo risulta impossibile o eticamente inaccettabile. Considerato il ruolo fondamentale delle RNasi nell’omeostasi cellulare, non sorprende che esse siano ampiamente conservate tra i diversi regni della vita e che molti dei loro motivi funzionali siano estremamente simili tra specie anche distanti filogeneticamente. Tuttavia, la rarità delle malattie mendeliane ostacola la possibilità di condurre studi sistematici sulle mutazioni causali.
Per questo uno degli approcci più promettenti per studiare malattie genetiche rare ancora non diagnosticate è l’analisi delle varianti genetiche ad alto rischio, sia note che nuove, e dei loro effetti molecolari attraverso l’uso di organismi modello non mammiferi. La natura altamente conservata delle RNasi rende possibile modellare le patologie mendeliane associate a questi enzimi in sistemi non umani, aprendo la strada a indagini più approfondite dei meccanismi molecolari sottostanti. L’impiego di organismi modello consente di superare la dipendenza da campioni clinici rari. Questo approccio ha ricevuto un impulso significativo grazie alla creazione della Undiagnosed Diseases Network (UDN), che include un Model Organism Screening Center (MOSC) dedicato allo studio di Caenorhabditis elegans (nematode), Drosophila melanogaster (moscerino della frutta) e Danio rerio (pesce zebra).
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