Ricerca scientifica

Queste sindromi sono studiate anche in Italia: l’ultima ricerca è firmata dall’Ospedale Bambino Gesù

Amsterdam (PAESI BASSI) – Un gruppo di ricercatori olandesi, guidato dalla dottoressa Bosch, ha eseguito uno studio di revisione della letteratura scientifica riguardante le sindromi di Brown-Vialetto-Van Laere e di Fazio-Londe allo scopo di fornire consulenza sulla diagnostica e il trattamento di queste patologie. La notizia è stata riportata sull’Orphanet Journal of Rare Diseases, rivista scientifica dedicata alle malattie rare.

La sindrome di Brown-Vialetto-Van Laere (BVVL) consiste in un raro disordine neurologico (a bassissima prevalenza) che può insorgere a tutte le età con sintomi quali sordità neurosensoriale, paralisi ponto-bulbare progressiva e compromissione delle funzionalità respiratorie.
La sindrome di Fazio-Londe (FL), invece, è una paralisi bulbare progressiva specifica dell’infanzia. E’ caratterizzata da paralisi facciale bilaterale progressiva, associata ad altri segni: ptosi, disfagia, disaritmia, dispnea e infezioni respiratorie frequenti. Questa sindrome presenta, dunque, gli stessi sintomi della BVVL ad eccezione della perdita di udito.

Le due patologie sono causate da mutazioni nei geni SLC52A3, SLC52A2 e SLC52A1, che codificano per i trasportatori umani della riboflavina rispettivamente noti come hRFT2, hRFT3 e hRFT1. La diagnosi si basa, dunque, sull’analisi molecolare dei 3 geni coinvolti. Le due sindromi sono collegate tra loro e ciò era già stato dimostrato in precedenza da una ricerca condotta dalla stessa dottoressa Bosch (clicca qui). Lo studio riportava il caso di 2 gemelli omozigoti, di cui uno con la sindrome di Fazio-Londe e l’altro con quella di Brown-Vialetto-Van Laere. In entrambi i pazienti le patologie si sono sviluppate a seguito della stessa mutazione. Entrambe le sindromi sono ereditarie e a carattere autosomico recessivo. La condizione centrale di questi disordini è un deficit di riboflavina e recentemente è stato dimostrato che le terapie basate su un supplemento vitaminico sono un vero salva-vita.

I ricercatori olandesi hanno condotto uno studio di revisione della letteratura ponendo particolare attenzione sulla storia naturale delle due sindromi e sul loro trattamento. Prendendo in considerazione 35 pubblicazioni scientifiche, hanno elaborato relazioni sul quadro clinico di 74 pazienti di età inferiore ai 18 anni. Da questo studio di revisione è emerso che i sintomi più frequentemente riscontrati tra i pazienti analizzati erano: paralisi bulbare, perdita di udito (casi BVVL), paralisi facciale e compromissione respiratoria. In 61 dei 74 casi considerati non era stata eseguita la terapia di supplemento vitaminico e 28 pazienti erano deceduti.

I 13 pazienti trattati con riboflavina erano sopravvissuti e in 8 casi si era addirittura verificato un grande miglioramento clinico, dopo un periodo di trattamento variabile (giorni o mesi) da paziente a paziente. Di questi 13 pazienti, 11 erano stati trattati con la vitamina somministrata in forma orale e 2 per via intravenosa. La dose utilizzata era di 10mg/kg/day. Degli 8 pazienti che avevano mostrato un netto miglioramento, 7 erano stati trattati con riboflavina orale e soltanto uno per via intravenosa. I miglioramenti erano stati osservati nella tonicità muscolare, nella funzione motoria, nella respirazione, nell’udito e nella visione. Addirittura 5 pazienti che inizialmente dovevano sottoporsi a ventilazione meccanica avevano sospeso questo trattamento.

Considerando il profilo molecolare degli 8 pazienti con netto miglioramento, 6 mostravano mutazioni nel gene SLC52A3, mentre in 2 casi le mutazioni coinvolgevano il gene SLC52A2. Degli altri 5 pazienti che non mostravano miglioramenti tanto evidenti, in 2 casi il trattamento era stato sospeso in anticipo e gli altri 3 pazienti mostravano un decorso stabile ma non un netto miglioramento. In alcuni di questi 5 pazienti erano state riscontrate mutazioni nel gene SLC52A3.

In totale erano state evidenziate 23 differenti mutazioni nel gene SLC52A3 di 23 pazienti. Le mutazioni coinvolte erano omozigoti e del tipo frameshift, missenso, non senso e alcune coinvolgevano i siti di splicing. Recentemente è stato dimostrato che in alcuni casi si era verificata una mutazione sul gene SLC52A2, una del tipo omozigote missenso (2 pazienti) e una del tipo eterozigote (1 paziente).

Considerando tutti questi dati i ricercatori hanno concluso che il trattamento suppletivo di vitamina è non solo utile ma necessario e deve iniziare immediatamente senza attendere i risultati delle analisi molecolari, che comunque sono necessarie per una corretta diagnosi. Il miglioramento clinico può essere rapido o graduale, fino a richiedere un periodo di oltre 12 mesi.

Un altro studio interessante è quello eseguito da Hove e dai suoi collaboratori (Clicca qui). I ricercatori hanno analizzato il caso di un neonato che presentava una carenza dell’enzima Acil-CoA deidrogenasi, a causa di una deficienza materna di riboflavina. La madre, infatti, presentava una delezione nel gene SLC52A1. Il bambino è stato completamente recuperato dopo trattamento con la vitamina, a dimostrazione dell’importanza della terapia suppletiva.

Da questi studi, e in particolare da quello condotto dai ricercatori olandesi, possiamo concludere che: le sindromi BVVL e FL, quando non trattate, evolvono in gravi disordini che progrediscono velocemente, specialmente nei giovani individui, e a volte possono essere fatali. Per questo è necessario, al fine di ottenere una diagnosi precisa, eseguire delle analisi molecolari e, a scopo terapeutico, somministrare immediatamente la riboflavina. Nonostante il raggiungimento di tutte queste importanti informazioni poco si sa sulla dose ottimale di vitamina da somministrare, sulla frequenza e sul modo di somministrazione. Sono dunque necessari e urgenti altri studi volti a definire questi parametri.

In Italia, queste sindromi sono oggetto di ricerca da parte di alcuni studiosi che, di recente, hanno anche pubblicato uno studio di biologia molecolare approfondendo la ricerca sulle mutazioni genetiche coinvolte. Questo studio (Clicca qui) è stato coordinato dal prof. Enrico Bertini, responsabile dell’Unità Operativa Malattie Muscolari e Neurodegenerative dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma.