Prof. Giuseppe Opocher (Padova): “La lunghissima lista di patologie oncologiche associate rende complicato l’approccio al paziente, il quale, generalmente, non sa come orientarsi e quale percorso seguire”

Nel 1894, mentre Eugene Von Hippel studiava l’aspetto clinico delle lesioni retiniche, Treacher Collins descriveva per la prima volta un emangioblastoma retinico familiare. Nonostante sia poi stato Arvid Lindau a proporre per primo il termine “angiomatosi del sistema nervoso centrale” per descrivere la condizione di certi suoi pazienti – tracciando così una correlazione tra gli emangioblastomi retinici e quelli cerebellari – sono stati necessari altri 70 anni per giungere all’elaborazione dei criteri diagnostici per quella che è oggi nota come sindrome di Von Hippel–Lindau (VHL).

Con l’acronimo VHL si definisce una rara condizione tumorale ereditaria – l’incidenza varia da 1:36.000-52.000 nati vivi – innescata dalle mutazioni che colpiscono il gene VHL posizionato sul cromosoma 3 (3p25-26). Si tratta di una patologia con modalità di trasmissione autosomica dominante a penetranza completa, caratterizzata dalla formazione di cisti o tumori multipli benigni e maligni a livello di diversi organi. “La sindrome di Von Hippel–Lindau è la malattia più complessa che esista in medicina”, afferma il prof. Giuseppe Opocher, Direttore Scientifico dell’Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS di Padova. “È una patologia oncologica che comporta lo sviluppo di un numero incredibile di tumori. Infatti, il paziente affetto da VHL ha una predisposizione all’insorgenza di tumori benigni di pertinenza del cervelletto o del midollo spinale che si associano anche a cisti a rapida evoluzione, di angiomi della retina multipli spesso bilaterali che portano a cecità, di lesioni neuroendocrine del pancreas anche maligne, di tumori del sacco endolinfatico, di feocromocitomi surrenalici e paragangliomi e, a livello renale, di cisti e carcinomi a cellule chiare. Nella donna si sviluppano anche tumori del legamento largo e nell’uomo cistoadenomi dell’epididimo. Questa lunghissima lista di patologie rende complicato l’approccio al paziente, il quale, generalmente, non sa come orientarsi e che percorso seguire”.
 
La diagnosi di malattia si pone incrociando dati clinici e genetici. L’emagioblastoma cerebellare è la manifestazione clinica più frequente (si osserva nel 35% dei pazienti) ma, dal punto di vista clinico la conferma diagnostica si ricava se nel soggetto si riscontrano almeno due emangioblastomi del sistema nervoso centrale, oppure un emangioblastoma del sistema nervoso centrale in concomitanza con un tumore del sacco endolinfatico, o con un carcinoma a cellule chiare del rene, o con un feocromocitoma o paraganglioma, oppure con una neoplasia neuroendocrina eventualmente abbinata a cisti multiple del pancreas. In alternativa, è sufficiente che in associazione ad una delle patologie appena descritte, sia riscontrata la presenza di una mutazione del gene VHL.

Lo spettro delle alterazioni genetiche associate al gene VHL è molto ampio e contribuisce a rimarcare il ruolo della consulenza genetica non solamente per il paziente con sospetta malattia ma anche per i suoi familiari. “L’analisi del gene VHL per la ricerca di precise mutazioni puntiformi o delezioni ha valore diagnostico”, conferma Opocher. “Se c’è la mutazione, automaticamente c’è la malattia, anche se l’espressione ritardata può determinare l’insorgenza dei sintomi intorno ai 40 anni. L’angioma retinico è una lesione precoce che insorge già intorno ai 5 anni o meno, come pure il feocromocitoma, mentre l’emangioblastoma si manifesta più tardi, intorno ai 18-20 anni e il tumore del rene ancora più tardi. A seconda dell’età il quadro cambia: mentre nell’adulto è più semplice formulare una diagnosi, nel bambino può essere proprio la presenza di un angioma della retina o di un feocromocitoma, o di entrambi, ad indurre il sospetto”.

Tra i tumori associati alla sindrome di Von Hippel–Lindau c’è, appunto, il feocromocitoma, un tumore che rientra nel gruppo dei neuroendocrini e che si riscontra nel 10-15% dei pazienti con VHL, ma che può essere associato anche ad altri tipi di patologia, come la neurofibromatosi di tipo 1 o le neoplasie endocrine multiple di tipo 2 (MEN-2). “Non è detto che il feocromocitoma faccia parte della sindrome di Von Hippel–Lindau”, precisa Opocher. “La genetica ha avuto un impatto fondamentale nella storia clinica del feocromocitoma dal momenti che esistono almeno 14 geni implicati nel suo sviluppo e 2 di questi [TMEM127 e MAX, N.d.R.] sono stati scoperti dal nostro gruppo di lavoro. In presenza di un feocromocitoma, quindi, il ventaglio di ipotesi che si presenta al clinico è piuttosto ampio: se il paziente è giovane probabilmente siamo in presenza di VHL, ma rimane fondamentale capire se esistano o meno associazioni con altre condizioni”. Anche la sede multipla è un’indicazione fortissima per la diagnosi di feocromocitoma nel quadro della sindrome di Von Hippel–Lindau, dal momento che i tumori multipli o le combinazioni di tumori sono condizioni fortemente indicative della VHL.

Nonostante i progressi compiuti nella comprensione e nel trattamento della malattia, l'aspettativa di vita dei pazienti con VHL rimane la più bassa tra le sindromi tumorali ereditarie. Va segnalato che la principale causa di mortalità correlata alla VHL rimane l'emangioblastoma. “Purtroppo, non essendoci una visione globale del problema c’è il rischio che il paziente sia inadeguatamente trattato per una patologia senza intendimento generale del quadro in cui essa è inserita”, conclude l’esperto padovano. “Inoltre, dato che i pazienti non possono essere guariti in modo definitivo, bisogna preservare al massimo la funzionalità degli organi coinvolti. L’intervento va programmato nel momento in cui si osserva la progressione della lesione in un ben determinato intervallo di tempo. È fondamentale saper gestire le complicanze e intervenire il meno possibile, garantendo la qualità di vita del paziente. Per questo sono necessari i controlli annuali o semestrali con i quali monitorare il quadro del paziente”.

In tal senso assume un ruolo centrale l’approccio di tipo multidisciplinare, e l’esperienza dell’equipe patavina offre un fulgido esempio di questa filosofia. “A partire dagli anni ’90 è stata creata a Padova una rete che riunisce le maggiori figure coinvolte nella presa in carico della VHL, come quelle dell’endocrinologo, dell’oculista, dell’urologo, del radiologo, del neurochirurgo, dello psicologo e del genetista”, illustra il dott. Massimiliano Ferrara, dell’Unità Tumori Ereditari ed Endocrinologia Oncologica dell’Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS di Padova. “A partire dal 1996, abbiamo studiato 277 casi di VHL in vita. Una delle chiavi di questo successo è stata la creazione di un percorso di sorveglianza specifico, attraverso il quale il paziente arriva in clinica, trova gli esami prenotati e nel giro di un paio di giorni conclude le visite all’interno di un percorso ambulatoriale. La sorveglianza e il monitoraggio sono elementi basilari”. 

In aggiunta a ciò, non bisogna dimenticare che la VHL è una malattia poco conosciuta e che, in molti pazienti, oltre a non essere stata individuata, è stata trattata come un fenomeno sporadico. Diffondere la conoscenza di questa sindrome in campo medico è una prima importante operazione per giungere a diagnosi precise e rapide e per evitare ai pazienti lunghe trafile ospedaliere se non, addirittura, gravi danni gravi.

In Italia, per i pazienti con sindrome di Von Hippel-Lindau è attiva l'Associazione Italiana Famiglie VHL Onlus.