Adrenoleucodistrofia: diagnosi, terapie, farmaci e sperimentazioni

L’adrenoleucodistrofia legata all’X (X-ALD), o più semplicemente adrenoleucodistrofia, è una grave malattia genetica degenerativa che colpisce il sistema nervoso e alcune ghiandole endocrine, soprattutto quelle surrenali. La patologia è principalmente caratterizzata da un progressivo deterioramento neurologico dovuto alla distruzione graduale della mielina, la sostanza che riveste le cellule nervose: tale processo patologico, definito demielinizzazione, impedisce ai neuroni di comunicare con i muscoli e gli altri elementi del sistema nervoso. Il danno alle ghiandole surrenali, spesso precedente quello a livello neurologico, può causare problemi ormonali o forme di insufficienza surrenalica di difficile inquadramento diagnostico. L'adrenoleucodistrofia legata all'X ha un'incidenza stimata in 1 caso ogni 20.000 persone (sia maschi che femmine) e non conosce barriere razziali, etniche o geografiche.

Il nuovo codice di esenzione dell'adrenoleucodistrofia è RCG084 (afferisce al gruppo “Malattie perossisomiali”) e sostituisce il vecchio codice RF0120, che tuttavia resta valido in tutti i casi in cui è già stato utilizzato.

I sintomi della X-ALD sembrano essere collegati ad un accumulo anomalo di acidi grassi saturi a catena lunga e molto lunga (VLCFA, Very Long Chain Fatty Acids) in alcune cellule del tessuto nervoso (quelle della “glia”, deputate alla produzione di mielina), il quale innesca una risposta immunitaria che a sua volta porta alla demielinizzazione. La malattia è causata da mutazioni nel gene ABCD1, localizzato sul cromosoma X e responsabile della produzione di ALDP, una proteina transmembrana dei perossisomi che permette l’eliminazione dei VLCFA da questi corpuscoli cellulari. Sono state descritte più di 1.200 mutazioni di questo gene. Dato che l'adrenoleucodistrofia è una malattia ereditaria a trasmissione recessiva legata all'X, i maschi, che ereditano un solo cromosoma X dalla madre, risultano affetti dalla patologia, mentre le femmine sono portatrici sane oppure sviluppano tardivamente una forma di neuropatia periferica più lieve. In rarissimi casi, le mutazioni in ABCD1 possono presentarsi spontaneamente in un individuo (mutazioni de novo) invece di essere ereditate dai genitori.

L’adrenoleucodistrofia legata all'X è una patologia che si manifesta clinicamente in tre fenotipi principali:
- Adrenoleucodistrofia cerebrale legata all'X (X-CALD): è la forma più comune e con esiti più gravi. Si presenta con problemi neurologici severi e progressivamente ingravescenti, manifestandosi attorno ai 3-12 anni. In genere, i sintomi esordiscono con una ridotta attività surrenalica ed evolvono in gravi difficoltà di apprendimento, disfagia, sordità, perdita della vista, convulsioni e atassia, portando fino allo stato neurovegetativo nella fase terminale della malattia;
- Adrenomieloneuropatia (AMN): esordisce tipicamente in età adulta, intorno ai 20-30 anni, con sintomi a lenta progressione che possono includere rigidità degli arti, debolezza e dolore a mani e piedi, spasmi e problemi urinari, fino a giungere, in alcuni casi, allo stato vegetativo. Si possono rilevare anche disturbi del comportamento e cognitivi. Le donne portatrici di X-ALD possono presentare segni lievi di AMN ad esordio tardivo (oltre i 40 anni), mentre la funzionalità surrenalica è quasi sempre normale.
- Adrenoleucodistrofia con insufficienza corticosurrenalica (AI) isolata: nel 70% dei maschi con X-ALD è presente AI, che può essere il segno d'esordio, anni o decenni prima della comparsa dei sintomi neurologici. Tuttavia, in circa il 10% dei maschi con X-ALD, la AI può rimanere l'unico sintomo per anni. La AI nell'adrenoleucodistrofia ricorda la malattia di Addison (a causa dell’accumulo degli acidi grassi a catena lunga e molto lunga nel surrene) e si manifesta con stanchezza, nausea, perdita di peso, ipotensione e ipoglicemia. Il 50% di questi pazienti può sviluppare, con il tempo, anche una sintomatologia neurologica.

Esiste anche l'adrenoleucodistrofia neonatale (NALD), una patologia che però non va confusa con la X-ALD e che rappresenta la forma di gravità intermedia dei cosiddetti disturbi della biogenesi dei perossisomi-spettro della sindrome di Zellweger (PBD-ZSS), malattie che sono dovute a mutazioni in uno dei 13 geni PEX. Anche per l'adrenoleucodistrofia neonatale è valido il nuovo codice di esenzione RCG084.

La diagnosi di X-ALD va presa in considerazione sulla base dell'osservazione clinica dei sintomi. La conferma diagnostica si ottiene attraverso l'esame dei livelli ematici dei VLCFA, la valutazione della degenerazione delle cellule nervose (mediante risonanza magnetica cerebrale) e l’analisi del gene ABCD1, utilizzata, in alcuni Paesi, anche per la diagnosi prenatale.

Il trattamento dell’adrenoleucodistrofia legata all'X è in funzione del fenotipo, dei sintomi e della progressione della malattia, e comprende gli steroidi, in caso di insufficienza corticosurrenalica, e la terapia fisica, per trattare la spasticità, utile anche per la AMN. Molto importante, per tutte le tipologie di adrenoleucodistrofia, è la terapia di supporto dietetico, che si basa sulla prescrizione di una dieta a basso contenuto di VLCFA e sulla somministrazione di alimenti a fini medici speciali che sono costituiti da miscele di oli capaci di abbassare i livelli di VLCFA. L’unica cura per la forma cerebrale è rappresentata dal trapianto di midollo osseo, raccomandato per i ragazzi con un donatore compatibile e, soprattutto, prima che presentino gravi sintomi neurologici o un'importante diffusione della demielinizzazione a livello cerebrale; è documentato che il trapianto non è in grado di dare esito favorevole quando effettuato tardivamente, ragione per cui è determinante porre una diagnosi precoce di adrenoleucodistrofia per permettere al piccolo paziente di giovare di questa opzione terapeutica. Per la X-CALD è stata approvata una terapia genica (attualmente non disponibile in Europa) come opzione alternativa al trapianto midollare.

In Italia, per i pazienti con adrenoleucodistrofia sono attive diverse organizzazioni, come l'Associazione Italiana Adrenoleucodistrofia Onlus (AIALD), l'Associazione Italiana Leucodistrofie Unite (AILU) ed ELA Italia Onlus - Associazione Europea contro la Leucodistrofia.

Fonti principali:
- Fondazione Telethon
- Orphanet
- GARD
- Eichler F et al. “Hematopoietic stem-cell gene therapy for cerebral adrenoleukodystrophy” The New England Journal of Medicine (2017)

: Autore: Giulia Virtù; 25 Agosto 2020

L’obiettivo è quello di offrire un’assistenza clinica completa ai bambini con malattie genetiche della sostanza bianca cerebrale

Oggi, l’Ospedale dei Bambini V. Buzzi di Milano ha un nuovo centro dedicato alla diagnosi e al trattamento dei pazienti affetti da malattie ereditarie della sostanza bianca cerebrale: si chiama “C.O.A.L.A.” (Centro Ospedaliero per Assistenza e cura delle Leucodistrofie e delle condizioni Associate), è collocato all’interno dell’Unità Operativa Complessa di Neurologia Pediatrica, diretta dal Prof. Pierangelo Veggiotti, ed è parte del Dipartimento di Pediatria, presieduto dal Prof. Gianvincenzo Zuccotti. La sua creazione è stata resa possibile dal sostegno di alcune associazioni, in particolare “Più Unici Che Rari” e “Una Vita Rara”, e dal coordinamento di “OBM - Ospedale dei Bambini di Milano Buzzi Onlus”. Per comprendere meglio le ragioni che hanno portato alla nascita di questo centro abbiamo intervistato il dottor Davide Tonduti, neuropsichiatra infantile e medico coordinatore del COALA.

: Autore: Redazione; 07 Febbraio 2020

Grazie allo screening neonatale, e quindi a una diagnosi precoce, i pazienti idonei potrebbero ricevere terapia genica o trapianto di midollo in fase pre-sintomatica

L’adrenoleucodistrofia legata all’X è una grave malattia genetica degenerativa che colpisce il sistema nervoso e alcune ghiandole endocrine. La patologia ha un'incidenza di circa 1 caso ogni 20.000 persone, ed è principalmente caratterizzata da un progressivo deterioramento neurologico, portando a gravi problematiche di difficile gestione e inquadramento diagnostico.

: Autore: Francesco Fuggetta; 29 Gennaio 2020

Negli Stati Uniti è previsto lo screening neonatale per la patologia: spesso però, in caso di esito positivo, gli operatori sanitari non sanno fornire sufficienti informazioni ai genitori

Turlock (USA) – Sentirsi dire che il proprio figlio è malato è sempre uno shock, ancora di più se si tratta di una patologia rara, e spesso, purtroppo, chi comunica la notizia ai genitori non è adeguatamente preparato a rispondere ai loro tanti dubbi e non riesce a rassicurarli. Ad evidenziare queste difficoltà è un team di medici californiani, che ha intervistato le madri di dieci bambini (sei maschi e quattro femmine) affetti da adrenoleucodistrofia legata all'X (ALD).

: Autore: Rachele Mazzaracca; 24 Ottobre 2019

Locandina del convegno di Milano sull'adrenoleucodistrofia

La terapia genica potrebbe diventare la prima scelta nel trattamento della forma cerebrale, ma è fondamentale individuare precocemente la malattia

All’interno delle iniziative organizzate per la Biotech Week di quest’anno, si è parlato, attraverso le terapie avanzate, anche di malattie rare. Il 23 settembre, a Napoli, si è svolto l’evento "L'empowerment e l'educazione dei pazienti nella transizione verso le innovazioni biotecnologiche" per parlare proprio di terapia genica, ma anche di diagnosi precoce, che è imprescindibile per avere buoni risultati. Più nello specifico, i temi trattati sono stati la talassemia e l’adrenoleucodistrofia che, pur essendo patologie molto diverse, hanno in comune il fatto che la terapia genica potrebbe diventare una soluzione terapeutica per entrambe. Solo quattro giorni più tardi, presso l’Istituto Besta di Milano, il convegno su adrenoleucodistrofia e adrenomieloneuropatia ha fatto il punto della situazione su clinica, diagnostica e terapia.

: Autore: Francesco Fuggetta; 14 Ottobre 2019

Nei neonati affetti dalla patologia, la valutazione endocrinologica dovrebbe iniziare subito dopo la diagnosi

New York (U.S.A.) – Nei bambini maschi riconosciuti dallo screening neonatale come affetti da adrenoleucodistrofia (ALD), la valutazione della funzione surrenalica dovrebbe iniziare in modo tempestivo, subito dopo la diagnosi, e proseguire con un monitoraggio regolare, per prevenire una crisi potenzialmente fatale. Sono le raccomandazioni di un team di ricercatori americani: un gruppo di lavoro composto da sette membri del Comitato farmaci e terapie per le malattie rare della Pediatric Endocrine Society, da un endocrinologo pediatrico e da un direttore di laboratorio. Le linee guida sono state riesaminate e approvate dal Consiglio Direttivo della società scientifica, e infine pubblicate sul Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.

: Autore: Rachele Mazzaracca; 07 Ottobre 2019

I dati rilevati in Minnesota ribadiscono l’importanza di una diagnosi precoce della patologia

Alla nascita, i bambini affetti da adrenoleucodistrofia legata all’X (X-ALD) sono neurologicamente normali e non mostrano ancora sintomi evidenti: questo particolare aspetto contribuisce a ritardare la diagnosi della malattia, con gravi conseguenze sulla salute dei piccoli pazienti. Nella X-ALD, una diagnosi precoce può portare a interventi che, quando possibili, rappresentano delle vere e proprie procedure salvavita, come la somministrazione di steroidi per l’insufficienza surrenalica o il trapianto di midollo. In questo caso, lo screening neonatale, oltre ad essere economicamente sostenibile, come dimostrato da un recente studio inglese, permetterebbe una diagnosi anticipata della malattia e l’avvio tempestivo delle terapie.

: Autore: Redazione; 23 Settembre 2019

I nuovi risultati clinici sono stati presentati durante il 13° Congresso della European Pediatric Neurology Society

Milano – I dati aggiornati dello studio Starbeam sono incoraggianti e mostrano buoni risultati nei pazienti affetti da adrenoleucodistrofia cerebrale legata all’X (X-CALD) trattati con Lenti-D™, la terapia genica sperimentale di bluebird bio. Il trattamento si basa su cellule staminali ematopoietiche autologhe modificate, che non presentano gli stessi rischi dei trapianti da donatore e possono aiutare i pazienti a non andare incontro alle gravi problematiche neurodegenerative tipiche della X-CALD. I dati aggiornati, presentati al 13^ Congresso della European Pediatric Neurology Society, mostrano che tutti i ragazzi affetti da X-CALD sottoposti al trattamento, e che non presentavano disabilità funzionali maggiori (MFD) a 24 mesi, hanno continuato a non presentare MFD.