In genetica, quando un ristretto numero di individui che si riproducono tra di loro dà origine ad una popolazione si parla di effetto del fondatore. Si tratta di uno dei fenomeni che conduce alla deriva genetica, ovvero ad una variazione delle frequenze alleliche in seguito a eventi casuali. In natura non sono rari i casi di effetto del fondatore, basti pensare ai colonizzatori di sperdute isole oceaniche o alle comunità amish. In maniera convergente, lo stesso effetto può essere osservato in alcune sindromi o patologie rare nelle quali specifiche mutazioni – spesso associate ad alcune aree o popolazioni – fungono da innesco per la malattia.
In una recente pubblicazione apparsa sulla rivista Molecular Genetics & Genomic Medicine, un team di ricerca composto da medici e ricercatori della Fondazione Cà Granda - Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, dell’Università di Milano, della Fondazione Luigi Villa e degli Spedali Civili di Brescia ha identificato una precisa mutazione in un gruppo di persone provenienti da una ristretta regione del Nord Italia, confermando l’ipotesi dell’effetto del fondatore per una coorte di pazienti affetti da emofilia di tipo A.
L’emofilia di tipo A, nota anche come deficit del fattore VIII, è un’alterazione ereditaria della coagulazione che colpisce prevalentemente soggetti di sesso maschile (è una malattia legata al cromosoma X). Riconducibile alla carenza del fattore di coagulazione VIII, una glicoproteina con un ruolo chiave nella cascata di eventi che determinano la coagulazione – l’emofilia di tipo A ha tra i segni più evidenti l’alta frequenza di episodi di sanguinamento. Può presentarsi in tre forme diverse (lieve, moderata o severa) a seconda che la mutazione che la determina provochi una carenza o una completa assenza del fattore VIII. L’alterazione genetica che è causa della malattia tocca il cromosoma X per cui i soggetti di sesso maschile ne sono affetti in proporzione maggiore rispetto alle femmine ma i maschi malati non possono trasmettere la malattia ai figli maschi mentre tutte le figlie femmine nate da un padre emofiliaco saranno portatrici sane della malattia. Questo rende difficile studiare con precisione la malattia – sono infatti molti i casi con anamnesi familiare negativa – e la forte variabilità genetica associata all’emofilia A non è di ulteriore aiuto. Le mutazioni che possono provocare la malattia sono molte e comprendono sia delezioni che mutazioni puntiformi (sono più di 2000 quelle rilevate e che riguardano il fattore VIII).
In seguito al reclutamento di 364 pazienti con emofilia di tipo A severo o moderato provenienti da un’area geografica nei pressi di Brescia, i ricercatori italiani hanno eseguito una serie di complesse analisi molecolari e genetiche allo scopo di verificare l’origine di una delle mutazioni più frequenti nella malattia e di approfondire l’età della mutazione stessa. Per l’analisi della combinazione di alleli nelle regioni del cromosoma oggetto d’indagine si sono avvalsi di specifici marcatori molecolari intragenici ed extragenici e sono ricorsi ad elaborati programmi di statistica per lo studio delle frequenze alleliche. Nella popolazione selezionata sono state individuate alcune specifiche mutazioni tra cui l’inversione dell’introne 22 (una delle più frequentemente associate alle forme severe della malattia) e una mutazione puntiforme (c.6046C>T) sottoposta ad un approfondito esame dell’aplotipo da cui è emerso che una delle combinazioni alleliche (H1) studiate è stata osservata nel 71% dei pazienti. Ciò ha confermato l’ipotesi dell’effetto del fondatore. Questa combinazione origina da un ben determinato progenitore ancestrale ed è condivisa solo da un ristretto gruppo di pazienti. Ciò significa che la frequenza di mutazione all’interno di questa popolazione è più bassa e i ricercatori sono arrivati a collocare l’origine della mutazione nel periodo intorno al II secolo avanti Cristo. Naturalmente si tratta di un’ipotesi, che però spinge al confronto con altre coorti di pazienti affetti da emofilia di tipo A e provenienti dal resto dell’Europa, dall’Asia o dall’America.
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