Iperossaluria primitiva: news su farmaci, terapie e sperimentazioni in corso

Tre studi stanno valutando il farmaco in tutte le fasce d'età, e i risultati continuano a evidenziarne i benefici: riduzione dell'ossalato e degli episodi di calcoli renali

Non solo calcoli renali, ma anche fratture ossee, cardiomiopatia, perdita della vista e ulcere cutanee: sono alcune delle gravi manifestazioni provocate dall'ossalosi sistemica, cioè dagli elevati livelli nel sangue di un composto chimico noto come ossalato. È ciò che avviene in una malattia genetica rara, autosomica recessiva, chiamata iperossaluria primitiva di tipo 1 (PH1), che ha una prevalenza di 1-3 casi per milione e un'incidenza di circa 1 caso ogni 120.000 nati vivi per anno.

La PH1 è causata da mutazioni nel gene AGXT, che codifica per l'enzima epatico L-alanina-gliossilato amino transferasi (AGT), il quale fisiologicamente catalizza la conversione di gliossilato a glicina. In caso di attività enzimatica assente o malfunzionante, il gliossilato viene trasformato in ossalato, con conseguente eccesso di produzione a livello epatico. L'ossalato è un prodotto terminale del metabolismo che riconosce nell'emuntorio renale l'unica via di eliminazione. Il suo eccesso determina a livello renale la formazione di cristalli insolubili, con conseguente sviluppo di calcoli renali ricorrenti, nefrocalcinosi, insufficienza renale progressiva e danno sistemico multiorgano da accumulo di ossalato nei tessuti (ossalosi sistemica).

L'unica terapia risolutiva, fino all'anno scorso, era il trapianto combinato di fegato e reni, una procedura invasiva associata a un elevato rischio di morbilità e mortalità. Oggi, invece, esiste un nuovo farmaco che ha dimostrato di essere sicuro ed efficace: lumasiran (nome commerciale Oxlumo). Questo agente terapeutico, che si basa su un meccanismo di silenziamento genico chiamato RNA interference, viene somministrato tramite iniezione sottocutanea una volta al mese per tre mesi e, successivamente, una volta ogni trimestre, a un dosaggio basato sul peso corporeo del paziente.  Lumasiran, prodotto dall'azienda Alnylam, è stato approvato sia in Europa che negli Stati Uniti nel novembre 2020, diventando quindi il primo trattamento in assoluto per la patologia, indicato in tutte le fasce di età.

In attesa dell'approvazione italiana del farmaco (al momento disponibile in uso compassionevole), proseguono i trial clinici per valutare i suoi effetti anche a lungo termine. Al momento sono tre gli studi in corso: ILLUMINATE-A, ILLUMINATE-B e ILLUMINATE-C. Si tratta di studi di Fase III, internazionali e multicentrici, progettati per avere la stessa durata, ovvero cinque anni: dopo un primo periodo di 6 mesi, inizia infatti una fase di estensione della durata di 54 mesi. La differenza principale è però l'età dei partecipanti: superiore a 6 anni nel primo e inferiore a 6 anni nel secondo, mentre il terzo ha incluso persone di tutte le età con malattia renale avanzata, compresi pazienti in dialisi.

ILLUMINATE-A

Il primo trial, ILLUMINATE-A, con 39 partecipanti, è iniziato nel giugno 2019 con una fase di 6 mesi in doppio cieco, nel corso della quale i pazienti (di età superiore ai 6 anni) sono stati randomizzati e hanno ricevuto lumasiran o placebo. Nel periodo di estensione di 54 mesi, invece, tutti i pazienti ricevono e riceveranno il farmaco. È grazie ai risultati positivi ottenuti in questo studio che l'azienda produttrice ha potuto chiedere l'approvazione del farmaco all'FDA e all'EMA: dopo sei mesi, infatti, la sperimentazione ha raggiunto tutti gli endpoint, sia quello primario che tutti e sei gli endpoint secondari. I dati, resi noti sul New England Journal of Medicine nell'aprile 2021, hanno evidenziato che il trattamento con lumasiran ha determinato una riduzione clinicamente significativa (il 53,5%) dell'escrezione urinaria di ossalato rispetto al placebo.

L'incoraggiante profilo di efficacia è stato confermato anche dai successivi dati a 12 mesi: i pazienti inizialmente randomizzati a lumasiran hanno mantenuto la riduzione dell'escrezione urinaria di ossalato nelle 24 ore (il 64,1% dall'inizio dello studio), ma anche i pazienti randomizzati a placebo nella fase in doppio cieco hanno ottenuto lo stesso risultato, con una riduzione del 57,3% dopo sei mesi di trattamento. Inoltre, in entrambi i gruppi sono stati osservati tassi inferiori di eventi di calcolosi renale dopo 6-12 mesi di trattamento. Lumasiran, infine, ha continuato a dimostrare un buon profilo di tollerabilità: gli eventi avversi più comuni correlati al farmaco sono state le reazioni al sito di iniezione, tutte lievi e transitorie.

ILLUMINATE-B

Diciotto pazienti, neonati e bambini di età inferiore a 6 anni – il paziente più giovane è stato arruolato a 3 mesi di età – hanno preso parte allo studio in aperto, a braccio singolo, ILLUMINATE-B. L'endpoint primario di efficacia era la variazione del rapporto fra ossalato e creatinina urinaria, e i dati a sei mesi dicono che il trattamento con lumasiran ha portato a una riduzione clinicamente significativa di questo rapporto rispetto al basale. La riduzione dell'ossalato nelle urine è stata coerente in tutte le categorie di peso corporeo (tre), con una media del 72%, e anche l'ossalato plasmatico si è ridotto del 31,7%.

Lumasiran ha dimostrato risultati positivi anche negli endpoint secondari, come la percentuale di pazienti (la metà, 9 su 18) che sono stati in grado di raggiungere livelli di ossalato urinario inferiori a 1,5 volte il limite superiore dei valori normali. L'analisi preliminare degli endpoint esplorativi ha indicato miglioramenti nella nefrocalcinosi in 8 pazienti su 18 (il 44%), mentre la velocità di filtrazione glomerulare (un indicatore di funzionalità renale) è rimasta stabile. I risultati di efficacia sono quindi simili a quelli osservati nello studio ILLUMINATE-A, così come il profilo di sicurezza: gli eventi avversi più comuni sono stati ancora una volta le reazioni al sito di iniezione, riportate in soli 3 pazienti (il 17%).

ILLUMINATE-C

I dati relativi a ILLUMINATE-C sono stati presentati proprio pochi giorni fa nel corso di un simposio dell’American Society of Nephrology (ASN). Questo studio, in aperto e a braccio singolo, sta valutando la sicurezza e l'efficacia di lumasiran in pazienti con iperossaluria primitiva di tipo 1, di tutte le età e con insufficienza renale grave. I 21 pazienti arruolati sono stati divisi in due gruppi: sei soggetti con malattia avanzata ma che non necessitano ancora di dialisi (coorte A) e quindici in trattamento emodialitico (coorte B). L'endpoint primario di efficacia era la variazione in percentuale, dal basale al sesto mese, dell'ossalato plasmatico per la coorte A, e dell'ossalato pre-dialisi per la coorte B. La riduzione è stata, rispettivamente, del 33% e del 42%: evidente sin dal primo mese, è proseguita sino alla fine del periodo di analisi primaria.

Le reazioni al sito di iniezione, tutte lievi e transitorie, sono state riportati in 5 pazienti (il 24%). Non ci sono stati decessi, interruzioni del trattamento, né alcun evento avverso grave correlato a lumasiran. Il farmaco, inoltre, ha dimostrato risultati positivi in tutti gli endpoint secondari, progettati per valutare misure aggiuntive dell'ossalato plasmatico e le variazioni dell'ossalato urinario. Nel periodo di estensione del trial saranno valutate anche la funzione renale, la frequenza e le modalità della dialisi, la frequenza degli eventi di calcolosi renale e le misure dell'ossalosi sistemica, comprese le manifestazioni cliniche.

Appare dunque chiaro come l'iperossaluria primitiva di tipo 1 debba essere sospettata e precocemente diagnosticata non solo nella popolazione pediatrica, ma anche nella popolazione adulta, soprattutto in considerazione della recente disponibilità di nuove promettenti terapie specifiche in grado di modificare la storia naturale della malattia.