Uno studio guidato dalla SIMMESN ha cercato di dare una risposta al quesito sulla base delle evidenze scientifiche più recenti
La malattia di Fabry è un disturbo genetico legato al cromosoma X, causato da varianti patogene nel gene GLA, che codifica l'enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A (alfa-Gal A). L'attività di alfa-Gal A ridotta o assente porta all'accumulo di glicosfingolipidi tossici come il globotriaosilceramide (Gb3) nei tessuti renali, cardiaci e nervosi, causando danni progressivi agli organi e complicazioni potenzialmente letali. La definizione del momento appropriato per l'inizio del trattamento è cruciale, in particolare nella popolazione pediatrica, poiché la progressione clinicamente asintomatica delle manifestazioni renali, cardiache e cerebrali può durare molti anni.
Da questo assunto è partito il lavoro di un panel Delphi che, sotto l'egida della Società Italiana per lo Studio delle Malattie Metaboliche Ereditarie e dello Screening Neonatale (SIMMESN), sta lavorando sul trattamento precoce nella malattia di Fabry classica pediatrica.
La tesi di partenza, pubblicata di recente sulla rivista JIM - Journal of Innate Metabolism, è che la gestione terapeutica dei pazienti pediatrici con malattia di Fabry classica sta evolvendo verso un paradigma che enfatizza l'importanza di un trattamento precoce e appropriato, basato sulle evidenze emergenti e sull'esperienza clinica accumulata. Il consenso risultante sarà disponibile in una pubblicazione successiva.
TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI FABRY: A CHE PUNTO SIAMO
Dal 2001, la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con alfa-galattosidasi ricombinante è il trattamento principale per stabilizzare, ritardare o prevenire i danni d'organo e migliorare i sintomi. Attualmente, sono disponibili tre preparazioni: agalsidasi alfa (dai 7 anni), agalsidasi beta (in Europa dagli 8 anni e negli USA dai 2 anni) e pegunigalsidasi alfa, una versione PEGilata recentemente approvata, ma senza indicazioni pediatriche.
Un'alternativa è la terapia con chaperone orale (migalastat), approvata per pazienti con specifiche varianti genetiche compatibili, inclusi bambini dai 12 anni.
I dati clinici e gli studi real-world accumulati negli ultimi 20 anni – scrivono i clinici all’interno dell’articolo su JIM – dimostrano che la ERT con infusioni regolari di agalsidasi alfa o beta ogni due settimane è sicura ed efficace a lungo termine nei pazienti con Fabry. Questi risultati sottolineano l'importanza di un trattamento personalizzato e dose-adeguato nella gestione della malattia di Fabry, con particolare attenzione al dosaggio necessaria per prevenire danni agli organi e stabilizzare i sintomi. La terapia enzimatica sostitutiva rimane centrale, ma l'emergere di terapie alternative come il migalastat offre nuove possibilità per un trattamento più mirato.
QUANDO INIZIARE LA TERAPIA?
Oltre alla scelta di una terapia appropriata, l’altro aspetto centrale nella gestione della persona con malattia di Fabry è quello della definizione del momento ideale per iniziare il trattamento. Uno studio recente ha fornito dati rilevanti su questo argomento. Questo studio retrospettivo trasversale ha arruolato 7 maschi di età compresa tra 5 e 16 anni, con una completa carenza di alfa-galattosidasi A, ma senza sintomi di danno d'organo maggiore.
I dati clinici (imaging cardiaco e biomarcatori renali) dei 7 pazienti trattati sono stati confrontati con quelli di 23 maschi non trattati (età 13-27 anni). Questi dati confermano che l'inizio della terapia enzimatica sostitutiva (ERT) durante l'infanzia nei maschi con Fabry classica è associato a una ridotta incidenza di manifestazioni renali e cardiache. Lo studio sostiene inoltre l'idea che un trattamento precoce possa migliorare la prognosi renale e prevenire eventi cardiaci, sebbene siano necessari ulteriori studi di follow-up per confermare questo effetto preventivo a lungo termine.
Questi risultati rafforzano l'importanza di alterare la storia naturale della Fabry classica attraverso un trattamento specifico iniziato in modo tempestivo. Ciò ha portato a ripensare le strategie terapeutiche, proponendo di passare da un concetto di terapia stabilizzante nella fase sintomatica o paucisintomatica a un concetto di "trattamento preventivo" per giovani pazienti in una fase ancora asintomatica, prima dell'insorgenza dei primi segni di danno d'organo. Questo approccio innovativo è stato evidenziato in recenti linee guida pediatriche che suggeriscono di agire prima che compaiano sintomi evidenti, con l'obiettivo di ridurre o prevenire del tutto il danno d'organo a lungo termine.
TRATTAMENTO PRE-EMPTIVO: IL FUTURO?
Recenti studi evidenziano l'importanza di avviare il trattamento durante l'infanzia. Sebbene la Fabry non possa essere prevenuta alla radice, è possibile arrestarne o rallentarne la progressione. Ciò introduce il concetto di trattamento pre-emptivo, termine che indica un’azione volta o prevenire lo sviluppo di una minaccia percepita prima che questa possa manifestarsi, ovvero una strategia mirata a neutralizzare precocemente i danni potenziali agli organi prima che diventino irreversibili.
Un trattamento pre-emptivo nella Fabry classica, mirato a neutralizzare lo sviluppo dei sintomi agendo sul target specifico o interrompendo il processo patogenetico, rappresenta una strategia innovativa per gestire questa malattia ereditaria lisosomiale. Tale approccio richiede la scelta di una terapia efficace e il tempismo appropriato per avviare il trattamento.
L'attuale stato delle conoscenze sulla patologia, le opzioni terapeutiche disponibili e l'esperienza clinica accumulata suggeriscono che è giunto il momento di introdurre un nuovo paradigma nella gestione della Fabry classica. Questa idea è al centro del lavoro del gruppo di studio E-TREAT (Early Treatment in Pediatric Classic Fabry Disease), guidato dalla SIMMESN. Il gruppo sta lavorando a un consenso su questo approccio, cercando di stabilire nuovi standard per la gestione della Fabry pediatrica.
L'introduzione di un trattamento pre-emptivo rappresenta una svolta nella gestione della Fabry classica, aprendo la strada a una migliore prevenzione dei danni d'organo e ad una qualità della vita significativamente migliorata per i pazienti pediatrici.
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