Dionisi Vici (Ospedale Bambino Gesù): “Fondamentale sensibilizzare tutta la comunità medica e dare alle famiglie le informazioni necessarie”
Il problema delle malattie rare non è tanto la diagnosi, ma pensare che esistono: domandarsi se dietro a sintomi apparentemente inspiegabili ci sia una patologia rara significa aver fatto già metà del percorso. In questo caso parliamo di una patologia ultra-rara, il deficit di arginasi 1 (ARG1-D), nota anche argininemia, appartenente ai difetti del ciclo dell’urea, per la quale c’è una nuova terapia in grado di cambiare in modo significativo la qualità di vita dei pazienti. La vera sfida non è dunque curarla, ma intercettarla.
Un gruppo di esperti italiani ha pubblicato un’esaustiva revisione sul tema, comparsa sulla rivista Neurological Sciences, che fa il punto sulle conoscenze cliniche, le criticità diagnostiche e le nuove opzioni terapeutiche per una patologia progressiva, invalidante ma finalmente trattabile. Ne abbiamo discusso con Carlo Dionisi Vici, Responsabile U.O.C. Malattie Metaboliche, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma IRCCS, coordinatore della ricerca e tra i massimi esperti in malattie metaboliche rare.
DEFICIT DI ARGINASI 1, UNA PATOLOGIA SUBDOLA E TRASCURATA
Il deficit di arginasi 1 è causato da una mutazione genetica che compromette un enzima fondamentale per eliminare l’eccesso di azoto. Il risultato è l’accumulo di arginina e composti neurotossici nel sistema nervoso centrale. I pazienti presentano paraplegia spastica progressiva, ritardo cognitivo, epilessia, problemi comportamentali, crisi iperammoniemiche e una caratteristica avversione ai cibi proteici. Questi sintomi, però, si manifestano in modo sfumato e ad insorgenza variabile, spesso tra i 2 e i 4 anni di età, ma talvolta anche in età adulta. Secondo la revisione scientifica, la prevalenza stimata di ARG1-D in Italia è di 0,61 casi per milione di abitanti. Al 2023 si contavano appena 36 pazienti noti.
“In 40 anni di carriera – racconta Dionisi Vici – ho visto solo tre casi della patologia. Ma la rarità potrebbe essere solo apparente: alcuni casi potrebbero essere sfuggiti alla diagnosi.” Il problema è che l’ARG1-D viene spesso confuso con paralisi cerebrale infantile, paraparesi spastica ereditaria o altre malattie metaboliche, come la sindrome HHH. I sintomi si sovrappongono, ma alcuni dettagli possono orientare verso la diagnosi corretta: l’aumento dei livelli di arginina nel sangue, la progressione neurologica, le crisi epilettiche e l’evitamento selettivo delle proteine. Per diagnosticare la malattia basta fare un dosaggio degli aminoacidi o un esame genetico. Il problema è immaginare che il deficit di arginasi possa essere la causa dei sintomi. “Non è difficile fare la diagnosi, è difficile pensarci a quella diagnosi – sottolinea Dionisi Vici – per questo è importante che neurologi, neuropsichiatri infantili, pediatri, epilettologi e specialisti in neuroriabilitazione conoscano la malattia e sappiano riconoscerne i segnali”.
LO SCREENING NEONATALE: UN’OPPORTUNITÀ (ANCORA INCOMPLETA)
In Italia lo screening neonatale per l’argininemia è obbligatorio dal 2016. “Siamo avanti rispetto ad altri Paesi – afferma Dionisi Vici – ma non abbiamo ancora certezze sull’efficacia totale dello screening. I dati sono limitati e il rischio di falsi negativi non può essere escluso; essendo una malattia estremamente rara avremmo bisogno di più anni per capire effettivamente se lo screening neonatale riesca a intercettare il 100% dei pazienti. Al momento non abbiamo evidenze certe di pazienti con diagnosi tardiva a fronte di uno screening negativo.”
Secondo lo studio, solo un caso su oltre 800mila neonati è stato intercettato nel biennio 2019-2020, a conferma che si tratti di una malattia ultra-rara. Ma non vanno esclusi anche possibili limiti tecnici del test, come specificato in questo studio. Lo screening al momento si basa esclusivamente sui livelli di arginina nel sangue secco, un livello fisiologicamente variabile nei primi giorni di vita. Quindi, stabilire una soglia affidabile è complicato. Se ci si basa solo sull'arginina nel sangue secco, senza conferme genetiche o test sull'attività enzimatica, alcuni casi possono sfuggire. Lo studio cita la valutazione del rapporto arginina/ornitina come strumento aggiuntivo che potrebbe aumentare la sensibilità del test e viene sottolineata l’esigenza di integrare il test biochimico con analisi genetiche mirate, soprattutto in casi sospetti o borderline.
UNA NUOVA TERAPIA CAMBIA LA PROSPETTIVA
La vera svolta è arrivata con pegzilarginasi, un enzima ricombinante, approvato in Europa, che riduce in modo significativo i livelli di arginina nel sangue. Un trial clinico di Fase III ha dimostrato che il farmaco è ben tollerato, riduce i sintomi e migliora la mobilità funzionale dei pazienti. “L’efficacia è evidente – sottolinea Dionisi Vici – e non si tratta di un miglioramento marginale: pazienti destinati alla sedia a rotelle possono tornare a camminare. Ma tutto dipende dalla tempestività della diagnosi.”
IL MESSAGGIO PER I MEDICI (E LE FAMIGLIE)
La diagnosi precoce è oggi l’unico strumento per cambiare la traiettoria di questa malattia. “Il sistema nervoso non si rigenera: i danni diventano irreversibili se non si interviene in tempo – avverte Dionisi Vici – per questo è fondamentale sensibilizzare tutta la comunità medica e dare alle famiglie le informazioni necessarie”. Lo studio conclude che l'ARG1-D è una delle poche forme di paraparesi spastica a decorso trattabile. Ma serve pensare “fuori dai soliti schemi” e includere il deficit di arginasi nella lista delle diagnosi differenziali ogni volta che si presenta un quadro neurologico atipico, progressivo o inspiegato. Perché, come ricorda Dionisi Vici, “una malattia ultra-rara non deve essere ultra-sconosciuta.”
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