Che ruolo gioca il recettore dell’angiotensina AT2 nella sindrome di Marfan? Meglio bloccarlo o no? Su queste domande per lungo tempo c’è stato molto dibattito, ora un nuovo studio, firmato dal prof Harry C. Dietz della Johns Hopkins University School of Medicine, sembrerebbe fornire indicazioni chiare su questo argomento spezzando una lancia a favore dell’utilità di AT2. Lo studio è stato appena pubblicato su Science
In una serie separata di esperimenti, il team del prof Dietz ha esaminato il recettore dell'angiotensina II, la molecola di superficie della cellula bersaglio del losartan, in farmaco che da tempo si sta sperimento contro il danno dell’aorta nella sindrome di Marfan. L'angiotensina II si attiva legandosi al recettore di tipo 1 (AT1) che promuove la segnalazione del fattore della crescita trasformante TGF-beta ed è questa via che viene bloccata dal losartan.
C’è però anche un secondo recettore dell’angiotensina II, l’AT2 il cui ruolo fino ad oggi era meno chiaro. Alcuni scienziati ritengono che anche questo possa avere effetti negativi sul aorta mentre il prof. Dietz sostiene che, in realtà, abbia un effetto protettivo per il cuore. Secondo Dietz ci sarebbero prove che la segnalazione da AT2 potrebbe aiutare a superare gli effetti negativi della segnalazione AT1. Se così fosse bloccare solo il recettore AT1, come avviene con losartan, potrebbe spronare gli effetti protettivi forzando l’angiotensina II a legarsi al recettore AT2.
Ma altri hanno sostenuto che la classe di farmaci noti come inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che limitano la produzione di angiotensina II e quindi mirano a ridurre la segnalazione attraverso entrambe le vie, potrebbero essere migliori e proprio su questo era sorta un’ampia polemica. Per risolvere il dibattito, la squadra di Dietz ha progettato uno specifico topo modificato con la sindrome di Marfan al quale mancava il recettore AT2 e allora i risultati sono stati chiari. "Abbiamo trovato che i topi privi del recettore di Marfan AT2 davano sempre i peggiori risultati” ha detto Dietz. Il danno progrediva di più, era più rilevante e morivano prima per aneurisma dell’aorta e su questi l’effetto del Losartan è stato scarso. Risultati che fanno ritenere ai ricercatori che l’AT2 sia in realtà parte della soluzione poiché ha un effetto protettivo andando a bloccare l'attivazione di ERK.
Sempre per capire il ruolo del recettore AT2 i ricercatori hanno fatto un secondo studio usando sui topi due farmaci diversi: in alcuni il losartan in altri proprio l’ACE-inibitore enalapril. Nei primi gli aneurismi si sono ridotti nel tempo mentre negli animali trattati con enalapril - che riduce i segnali sia attraverso AT1 e AT2 – la cresciuta dell’aneurisma se pur rallentata è stata comunque superiore a quella del primo gruppo. Mentre losartan infatti ha completamente chiuso l’attività di ERK l'enalapril non ha effetti su questo.
"Credo davvero che i nostri risultati forniscano motivazioni chiare a favore dell’uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina rispetto agli ACE-inibitori visto che ora abbiamo dati a sostegno della maggiore potenziale di una classe di farmaci contro un'altra classe".
Dietz aggiunge anche che i risultati dovrebbero essere di interesse per i medici che si occupano di altre condizioni cardiovascolari.
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