La prof.ssa Raffaella Origa: “I dati di sicurezza ed efficacia potrebbero rendere il farmaco un’opzione terapeutica rilevante. La somministrazione orale, da effettuare a domicilio, rappresenta un ulteriore vantaggio”
Cagliari – Un nuovo farmaco orale potrebbe presto entrare a far parte delle opzioni terapeutiche disponibili per i pazienti con talassemia. Questa molecola, chiamata mitapivat, si è già dimostrata efficace in un'altra malattia ematologica, il deficit di piruvato chinasi, e dai risultati degli studi clinici più recenti è emerso che la terapia ha mostrato i suoi benefici anche nei pazienti talassemici, sia trasfusione-dipendenti che non trasfusione-dipendenti.
Abbiamo esplorato questa nuova prospettiva con Raffaella Origa, presidente della SITE (Società Italiana Talassemie ed Emoglobinopatie) e professore associato di Pediatria presso l'Università di Cagliari.
Professoressa Origa, ci può parlare del meccanismo d'azione di questo farmaco?
“Mitapivat è una piccola molecola capace di attivare la piruvato chinasi, enzima che svolge un ruolo fondamentale nella glicolisi, la principale via metabolica tramite la quale i globuli rossi ottengono energia sotto forma di ATP (adenosina trifosfato). Quando l’enzima è carente, come nel deficit di piruvato chinasi, che è una malattia ereditaria autosomica recessiva dovuta a mutazioni del gene PKLR, i globuli rossi vengono distrutti prematuramente e si verifica un’anemia emolitica cronica di grado variabile. È stato dimostrato che mitapivat, attivando l’enzima variante, è in grado di aumentare i valori di emoglobina nei pazienti con deficit di piruvato chinasi non trasfusione-dipendente e di ridurre le necessità trasfusionali in quelli con la forma trasfusione-dipendente. Poiché mitapivat è attivo anche sull’enzima wild-type, è stato valutato il suo effetto anche in condizioni di anemia diverse dal deficit di piruvato chinasi e, tra queste, nella talassemia. Nella talassemia, condizione in cui c’è un’aumentata richiesta energetica del globulo rosso, e quindi un deficit relativo dell’attività piruvato-chinasica, è stato ipotizzato e poi dimostrato che il supplemento di ATP prodotto dall’attivazione dell’enzima normale può migliorare la resistenza del globulo rosso stesso agli insulti ossidativi, favorendone un’aumentata sopravvivenza. Inoltre, accanto ai benefici previsti sul metabolismo energetico, è stato riportato che il trattamento con mitapivat è capace di attenuare il danno ossidativo nei precursori eritropoietici, garantendo una migliore maturazione e sopravvivenza degli eritroblasti e riducendo quindi l’inefficacia dell’eritropoiesi”.
L'efficacia e la sicurezza di mitapivat nei pazienti con talassemia non trasfusione-dipendente e trasfusione-dipendente sono state valutate rispettivamente negli studi clinici Energize ed Energize T. In che modo sono stati progettati questi trial?
“Dopo che uno studio di Fase II aveva dimostrato che mitapivat è in grado di produrre un aumento dei livelli di emoglobina ≥ 1 g/dL in pazienti adulti affetti da talassemia non trasfusione-dipendente, gli studi Energize e Energize T sono stati disegnati per approfondire il profilo di efficacia e di tollerabilità del trattamento. Come molti altri studi di Fase III, sono multicentrici, hanno coinvolto un campione di pazienti più ampio, e sono randomizzati controllati, confrontando il nuovo farmaco con un placebo. Una particolarità di questi studi è che hanno coinvolto non solo soggetti con beta talassemia, ma anche quelli con alfa talassemia. L’endpoint primario dello studio Energize, nel quale 194 pazienti con alfa o beta talassemia non trasfusione-dipendente ed emoglobina <1 g/dL sono stati randomizzati, era la risposta in termini di emoglobina definita come un aumento ≥1 g/dL rispetto al basale in un periodo prefissato di 12 settimane. Nello studio Energize T, invece, nel quale 258 pazienti sono stati randomizzati a ricevere mitapivat o placebo, l’endpoint primario era la riduzione delle necessità trasfusionali rispetto al basale, definita come una riduzione ≥50% del sangue trasfuso in qualsiasi periodo di 12 settimane. Dopo 24 settimane di trattamento in cieco (mitapivat o placebo) in Energize, e 48 in Energize T, tutti i pazienti hanno avuto la possibilità di ricevere mitapivat nella fase di estensione sino a 5 anni”.
Quali risultati sono emersi dai due studi clinici?
“Entrambi gli studi hanno avuto risultati positivi, col raggiungimento degli endpoint primari e secondari. Più in dettaglio, 55 pazienti con talassemia non trasfusione-dipendente randomizzati a ricevere mitapivat (42,3%) e solo 1 dei 64 randomizzati a ricevere placebo hanno presentato un aumento di emoglobina ≥1 g/dL tra la settimana 12 e 24 (variazione media 1,56 g/dL) e la risposta è stata superiore al placebo in tutti i sottogruppi. I markers di emolisi sono diminuiti, e il trattamento ha migliorato lo stato di benessere percepito e la capacità funzionale dei pazienti misurata col test del cammino in 6 minuti. Tra i pazienti con talassemia trasfusione-dipendente, 52 (30,4%) di quelli randomizzati a mitapivat e 11 (12,6%) di quelli randomizzati a placebo hanno ridotto di almeno il 50% le necessità trasfusionali durante il trattamento. La differenza di risposta tra i due gruppi è stata quindi fortemente significativa. Inoltre, 17 pazienti trattati con mitapivat sono diventati trasfusione-indipendenti, cioè hanno avuto un intervallo libero da trasfusioni di almeno 8 settimane consecutive. Il farmaco è stato ben tollerato e gli eventi avversi più frequenti in entrambi gli studi sono stati cefalea, insonnia e nausea”.
Quale ruolo avrà questo farmaco nel trattamento dei pazienti talassemici?
“Se confermati nella pratica clinica, i dati di sicurezza ed efficacia di mitapivat potrebbero renderlo un’opzione terapeutica rilevante per i pazienti con talassemia, sia trasfusione-dipendente che non. Nella forma non trasfusione-dipendente, l’aumento dell’emoglobina migliora la qualità di vita e riduce il rischio di complicanze. Anche nella talassemia trasfusione-dipendente, il grado di anemia si è rivelato un importante fattore prognostico, e mitapivat potrebbe offrire benefici anche in questo contesto. Ridurre le trasfusioni non solo migliora la quotidianità del paziente, ma può limitare l’accumulo di ferro (con dati preliminari favorevoli), le sue complicanze e il ricorso alla terapia ferrochelante, oltre ad alleggerire il ‘sistema sangue’. La somministrazione orale giornaliera, da effettuare a domicilio, rappresenta un ulteriore vantaggio in termini di praticità. Poiché gli eventi avversi appaiono finora gestibili, mitapivat potrebbe essere indicato anche per pazienti non eleggibili ad altre terapie recentemente approvate. Va infine ricordato che il farmaco ha mostrato efficacia e sicurezza anche nell’alfa-talassemia, finora priva di trattamenti specifici in grado di migliorare concretamente la qualità di vita”.
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