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Il futuro è nella medicina personalizzata, ma servono nuovi modelli di studio che tengano in conto alimentazione e fattori ambientali

Perché due persone con la stessa malattia rispondono diversamente ad uno stesso farmaco? Perché studi simili con dotti su gruppi di pazienti differenti possono dar luogo a diversi risultato? E ancora, perché per alcuni, addirittura, dei farmaci approvati sono dannosi? Sono tutte domane aperte in questo ventunesimo secolo e con le quali la scienza deve confrontarsi; la genetica ancora, pur prendendo in considerazione le diversità di ognuno, non ha ancora dato una risposta soddisfacente. Di questo argomenti si è parlato domenica scorsa a Spoletoscienza, il festival organizzato annualmente da Fondazione Sigma Tau. Ad approfondire questo argomento è stato il dott. Jim Kaput, Director, Division of Personalized Nutrition andMedicine, FDA/National Center for Toxicological Research, Jefferson (AR). “Nei paesi industrializzati – ha spiegato l’esperto - la scienza del ventesimo secolo e i progressi della sanità pubblica hanno portato l’aspettativa di vita dai circa 45 anni nel 1900 ai più di 75 dei primi anni 2000. Anche nel mondo in via di sviluppo la durata della vita è passata da 25 a oltre 60 anni. Le iniziative di sanità pubblica e gli studi scientifici che hanno portato a questo notevole aumento della longevità e miglioramento delle condizioni di salute erano basati sull’approccio epidemiologico e su quello che è considerato un “metodo infallibile” nei settori della medicina e della nutrizione: lo studio prospettico caso-controllo e le sue varianti”.
L’approccio epidemiologico fondamentalmente confronta gli esiti della malattia o la risposta fisiologica di un gruppo di individui esposti a un certo fattore ambientale con quelli di individui che non vi sono esposti, come nella ricerca biomedica a un gruppo di persone viene somministrato un farmaco o un trattamento e a un secondo gruppo no.

“La differenza tra la risposta media del gruppo esposto (o trattato) e la risposta media di quello non esposto (o del gruppo di controllo) – dice dunque Kaput -  viene chiamata fattore di rischio attribuibile a una popolazione. Anche se questi fattori di rischio sono molto utili per prendere iniziative di salute pubblica, fornire indicazioni sui trattamenti medici o dare consigli nutrizionali, sono comunque specificamente legati alla popolazione studiata. Una popolazione diversa potrebbe anche non rispondere nello stesso modo. Uno studio produce un risultato, ma un altro studio può non ripeterlo o giungere alla conclusione opposta. Il grande pubblico non si rende conto che dalle diverse popolazioni studiate possono emergere risultati diversi altrettanto scientificamente “validi”. Ma soprattutto, questi fattori di rischio potrebbero non essere applicabili a un singolo individuo, perché gli studi utilizzano le medie di un certo gruppo e la risposta di un individuo può essere diversa dalla media del gruppo. La confusione nell’interpretazione dei dati scientifici non influisce solo sulla percezione del pubblico ma anche su chi si occupa di salute individuale e pubblica: come è possibile sviluppare politiche e direttive sanitarie alla luce di risultati contraddittori? Inoltre, come si spiega che certi farmaci ufficialmente approvati non funzionano con certe persone e, soprattutto, perché in alcuni casi producono effetti negativi e in altri addirittura la morte? Per oltre un decennio, una delle possibili risposte a queste domande è stata: se solo conoscessimo la sequenza del DNA di ogni individuo, potremmo spiegare la variabilità della risposta alle diete, ai farmaci, all’ambiente e agli stili di vita. Ma dieci anni di ricerche e centinaia di milioni di dollari hanno dimostrato che anche questa è un’illusione: la comunità scientifica ha prodotto centinaia di nuove varianti geniche legate alle malattie croniche, ma uno qualsiasi  dei 30-40 geni sospettati spiega solo in minima parte l’incidenza e la gravità della malattia. La reazione a questa incapacità di spiegare tutti gli aspetti di una malattia sulla base dei geni individuati è stata quella di adottare la strategia dei genetisti: studiare migliaia di RNA, centinaia di metabolici come il colesterolo, il glucosio, gli amminoacidi dei fluidi biologici o decine di proteine.
Il metodo di misurare una gran quantità di un certo tipo di molecole è chiamato approccio omico. Conosciamo anche i risultati di tutti questi tentativi fatti in laboratorio: lo studio dei metaboliti (metabolomica), delle proteine (proteomica) o dell’RNA (trascrittomica) aiuta a comprendere i processi biologici, ma ancora non permette di sapere chi rimarrà sano e chi svilupperà una malattia. Un importante difetto di molti studi di genetica e di omica è la mancata attenzione alla dieta e all’ambiente, due fattori che interagiscono con i geni per produrre le ampie variazioni nell’ambito del metabolismo e della salute osservate nella popolazione umana. Molti laboratori stanno cercando di unire tutti questi tipi di dati per scoprire come le diverse molecole interagiscono tra loro. Questa nuova biologia dei sistemi si allontana dal metodo riduzionista che si limita ad analizzare una singola molecola (come il colesterolo) e il suo ruolo in un processo biologico (per esempio, i disturbi cardiaci). I primi risultati ottenuti dalla biologia dei sistemi sono stati incoraggianti ma sono ancora insufficienti per spiegare la fisiologia umana e, in particolare, la diversità delle risposte individuali. Perché?

La difficoltà di individuare fattori di rischio personalizzati non è dovuta alle carenze delle tecniche e degli strumenti di laboratorio del ventunesimo secolo, alla scelta delle molecole da studiare, o al numero di individui studiati. I due maggiori difetti del metodo sperimentale del ventesimo secolo erano quelli di concentrarsi su un aspetto della biologia (quello genetico o quello ambientale, ma non entrambi) e di confrontare gruppi di individui per poi calcolare la risposta media. I dati sulla sequenza del DNA raccolti e pubblicati hanno dimostrato che, mentre ogni individuo ha in comune con tutti gli altri il 99 per cento dei suoi tre miliardi di coppie di basi di DNA, il sottoinsieme delle differenze restanti produce la vasta gamma di differenze non solo di aspetto ma anche di metabolismo che lo distinguono. Questa variazione genetica amplifica le differenze tra i fattori alimentari, culturali e ambientali che influenzano l’espressione del nostro patrimonio genetico, ma i fattori dietetici e ambientali vengono raramente misurati e inclusi negli studi genetici sui processi biologici umani. Il nuovo approccio del ventunesimo secolo al difficile compito di analizzare e comprendere gli esseri umani si fonda sulla premessa  fondamentale che gli studi caso-controllo non possono essere effettuati sulla base delle condizioni di salute finali. Per esempio, gli individui  affetti dal diabete di tipo due hanno sviluppato quella malattia perché il funzionamento del pancreas, del fegato, dell’intestino, del tessuto adiposo o di quello muscolare è mal regolato a causa di una dieta o di uno stile di vita sbagliati. Una persona con il diabete di tipo due potrebbe avere un difetto di regolazione  dell’insulina nel pancreas, mentre un’altra potrebbe avere un fegato che produce troppo glucosio, ma il funzionamento del suo pancreas potrebbe essere nella norma. Un’altra può avere entrambe le cose o carenze di organi e tessuti diversi che hanno determinato la malattia. Il gruppo mette insieme tutte queste persone ma anche tutti gli organi, quelli che funzionano bene e quelli che funzionano male. E anche nel gruppo di controllo c’è una grande variabilità, esistono molti modi per essere sani. Il nuovo metodo sperimentale differisce dal modello caso-controllo del ventesimo secolo nel senso che gli individui sono analizzati “nel loro insieme” con tecnologie omiche, che tengono conto anche della dieta e dello stile di vita. Solo dopo aver completato questa analisi – conclude Kaput - le persone vengono raggruppate in base alle risposte metaboliche. Questa metodologia è ancora agli inizi e una sfida importante sarà quella di scoprire gli algoritmi statistici che meglio descrivono i numerosi e diversi tipi e insiemi di dati. Tuttavia, la strada della nutrizione personalizzata, della medicina e della sanità non può contare sui modelli del ventesimo secolo, deve fare affidamento su strategie  innovative per spiegare tutte le diversità e le culture umane”.