Fibrosi cistica: news su terapie, sperimentazioni e qualità della vita
La fibrosi cistica è una malattia genetica ereditaria che colpisce 1 neonato su 2.500–2.700. E' dunque una malattia genetica che può essere definita rara e viene trasmessa con modalità autosomica recessiva. A causare la malattia è un difetto della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), la cui funzione è di regolare gli scambi idroelettrolitici. L'alterazione della proteina comporta un'anomalia del trasporto di sali e determina, principalmente, la produzione di secrezioni "disidratate": il sudore è molto ricco in sodio e cloro, il muco è denso e vischioso e tende ad ostruire i dotti nei quali viene a trovarsi. Ad essere colpiti dagli effetti della malattia sono soprattutto l'apparato respiratorio, le vie aeree, il pancreas, il fegato, l'intestino e l'apparato riproduttivo (soprattutto nei maschi, a causa dell’ostruzione dei dotti spermatici). La fibrosi cistica, detta anche mucoviscidosi, è forse la più frequente tra le malattie rare: circa il 4% della popolazione ne è portatore sano e si registrano circa 200 nuovi casi all’anno.
Il codice di esenzione della fibrosi cistica è 018 (Malattie croniche).
Del gene che codifica per la proteina CFTR si conoscono circa 2.000 differenti mutazioni, che sono state suddivise in 5 gruppi principali sulla base del tipo di alterazione del DNA che caratterizza la mutazione. Le mutazioni di classe I arrestano la sintesi della proteina, mentre quelle di classe II (tra cui la comune mutazione F508del) sintetizzano una proteina CFTR non correttamente conformata, che viene presto rimossa. Le mutazioni di classe III, IV e V consentono la sintesi di una proteina alterata che, in qualche modo, riesce a raggiungere la sua sede di azione, oppure (come nel caso di alcune mutazioni di classe Va) consentono la sintesi di una piccola quota di proteina normale. A differenti mutazioni corrispondono diversi fenotipi di malattia: ci sono quindi malati gravi per i quali l'unica speranza è il trapianto di polmoni o di fegato, persone che manifestano la malattia molto tardivamente e in forma lieve e, infine, casi completamente asintomatici.
Considerando l’incidenza della malattia (1 caso ogni 2.500–2.700), si deduce che questa sia sufficientemente bassa da far rientrare la fibrosi cistica tra le malattie rare. Tuttavia, nel nostro Paese la fibrosi cistica non è inclusa nell’elenco delle patologie rare esenti per un motivo del tutto particolare. Questa malattia, che a differenza di molte altre patologie non è poi così ‘sconosciuta’ nel nostro Paese, è stata oggetto, nel 1993, di una legge (n.548) chiamata "Disposizioni per la prevenzione e la cura della fibrosi cistica", che pone particolare attenzione non solo alla cura e alla tutela dei malati, ma anche alla diagnosi, arrivando a contemplare quella prenatale. In particolare, questa legge definisce la fibrosi cistica un malattia "ad alto interesse sociale" e, perciò, ha dato mandato alle Regioni di indicare ai propri servizi sanitari i criteri per adottare strategie di diagnosi precoce per tutti i neonati, affinché ciascuna Regione istituisca un proprio centro di riferimento.
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Cristina ha 36 anni, un bimbo di 5 e la fibrosi cistica. Per lei, la presenza di una malattia cronica non ha significato la rinuncia alla maternità: quando ne ha sentito il desiderio, ne ha parlato con il proprio medico del Centro di riferimento per la fibrosi cistica del Policlinico Umberto I di Roma, e ha capito che poteva tentare. “Non sono mai stata un'incosciente – racconta - Non volevo mettere a rischio la mia vita, ma le analisi dicevano che la mia condizione di partenza era buona. Inoltre sono stata ricoverata per alcune terapie preventive, per partire con il piede giusto”. Il risultato di quelle valutazioni e di quel percorso, suo figlio, è un bambino allegro e super vivace. Quello di Cristina non è un caso isolato: sempre più donne con fibrosi cistica, in Italia e nel mondo, desiderano un figlio. E in gran parte dei casi riescono ad averlo.
“Non possiamo dimenticare che di fibrosi cistica si muore ancora, anche in età giovane, ma nel complesso l'aspettativa di vita per i pazienti si è molto allungata, non si tratta più di una malattia solo pediatrica - afferma Barbara Messore, pneumologa del Centro di riferimento regionale per Piemonte e Valle d'Aosta per la fibrosi cistica negli adulti, presso l'ospedale San Luigi di Orbassano - Oggi è sempre più frequente trovare pazienti con più di 40 anni e cominciamo ad averne anche alcuni con 70 anni e più. E se è vero che spesso si tratta dei casi più lievi, magari diagnosticati in età avanzata, è altrettanto vero che per chi è nato nel 2000 l'attesa mediana di vita stimata è di circa 50 anni”. O forse più, considerato che queste stime risalgono ad alcuni anni fa, quando ancora non erano disponibili le terapie più innovative, mirate alla correzione del difetto genetico di base. Naturalmente, l'allungamento della vita comporta per i pazienti nuove sfide e nuove aspettative, come ha ricordato Messore in un intervento all'XI Seminario di primavera della Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica. Da un lato, bisogna imparare a gestire le normali incombenze di una vita adulta - lo studio, il lavoro, la cura dei genitori che invecchiano - sotto il peso di una malattia cronica impegnativa: tra fisioterapia e aerosol, anche in fase di stabilità di malattia e senza tenere conto di eventuali complicanze, prendersi cura di sé può richiedere anche due o tre ore al giorno. Dall'altro, si fanno sentire desideri tipici dell'età adulta, come appunto quello di una famiglia.
“Per gli uomini, la fibrosi cistica comporta nella maggior parte dei casi infertilità, dovuta ad azoospermia ostruttiva - sottolinea Messore - Il problema, però, può essere affrontato grazie alle tecniche di procreazione medicalmente assistita”. Per le donne le preoccupazioni sono altre: se non in una minoranza dei casi, di solito non ci sono grossi problemi di fertilità ma è inevitabili chiedersi cosa comporti un evento impegnativo come una gravidanza. I cambiamenti fisiologici associati a questa condizione - a partire dall'aumento di volume dell'addome, che sposta il diaframma verso l'alto portando a una riduzione della capacità respiratoria - infatti, possono costituire un rischio per chi già soffre di fibrosi cistica. Alcuni dati internazionali, però, dicono che per sempre più pazienti la risposta è «sì, si può fare». Negli Stati Uniti, le partorienti con fibrosi cistica sono passate da 3 su 100 mila a 9,8 su 100 mila in soli 10 anni , dal 2000 al 2010. Nel 2011 sono state 211 in tutto le donne americane con la malattia che hanno affrontato una gravidanza. Un trend crescente si registra anche in Francia dove, secondo i dati del Registro francese della fibrosi cistica, le gravidanze sono passate da 20 nel 2002 a 54 nel 2012, con un picco di 61 durante l'anno precedente. In Italia non sono ancora disponibili dati nazionali, ma quelli dei singoli centri confermano che c'è ormai una certa casistica. “Noi seguiamo 135 pazienti adulti, comprese 23 donne che, negli anni, hanno avuto uno o più figli” afferma Messore.
Insomma, anche in caso difibrosi cistica, la gravidanza è una realtà possibile. “Tutto però dipende dalle condizioni di partenza della donna - precisa la pneumologa - se la funzionalità respiratoria è almeno discreta, con FEV1 superiore al 50-60% del predetto, e la malattia è stabile, se lo stato nutrizionale è buono, se non c'è diabete, oppure è ben controllato, la gravidanza può essere affrontata con serenità”.
Gli studi riportati in letteratura, per quanto in genere riferiti a campioni di piccole dimensioni, sono concordi su questo punto. Se la situazione di partenza è buona e la gravidanza è seguita bene, gli esiti sono positivi: anche a distanza di tempo dal parto, il fatto di aver vissuto una gravidanza non aggrava la malattia e lo stato di salute generale non risulta peggiore di quello di donne dei gruppo di controllo, con fibrosi cistica ma che non hanno avuto bambini.
"Inoltre, spesso verifichiamo che durante e dopo la gravidanza migliora la compliance, l'adesione ai trattamenti di prevenzione e cura -sottolinea Messore - Se però le condizioni di partenza non sono buone, se la malattia è instabile, con funzionalità respiratoria molto compromessa o è presente ipertensione polmonare, se lo stato nutrizionale è compromesso, occorre comunicare alla paziente che una gravidanza potrebbe costituire un grave rischio per la sua salute”. Questi sono anche i casi in cui è più probabile il rischio di complicazioni della salute fetale, come ritardi della crescita, o di parto prematuro (con possibili conseguenze per il bambino, anche se sempre più rare).
Concretamente, che cosa deve fare una donna con fibrosi cistica che stia pensando alla possibilità di un figlio? “Anzitutto prendere contatto con il proprio medico di riferimento per la malattia, per fare il punto sullo stato di salute, ma anche per provare a costruire insieme una visione del futuro” spiega Messore. Si tratta di provare a immaginarsi mamme non solo per il tempo della gravidanza, ma anche per gli anni successivi, con tutta la fatica che comporta l'accudimento di un bimbo e lo spettro di una malattia che potrebbe complicarsi e portare a morte prematura. Può essere utile, per esempio, capire da subito se ci sono persone alle quali si potrà chiedere un aiuto per la gestione post parto e per prendersi cura di sé negli anni, cioè cominciare a crearsi una rete di supporto, alla quale affidarsi per esempio in caso di ricoveri futuri. Insomma, la gravidanza non va improvvista, bisogna parlarne per tempo. “Anche per apportare eventuali modifiche alle terapie che si stanno assumendo, se queste prevedono farmaci controindicati per la gravidanza stessa” sottolinea la pneumologa.
Una volta presa la decisione di provare ad avere un figlio, è indicato valutare la possibilità di trasmissione della malattia con una consulenza genetica e un test genetico del futuro papà. Se anche lui fosse portatore di mutazioni del gene della fibrosi cistica, infatti, ogni figlio della coppia avrebbe a sua volta il 50% di probabilità di essere malato. “Anche in questo caso è meglio rivolgersi al proprio centro di riferimento - consiglia Messore - Ci sono molti laboratori privati che svolgono questi test, ma spesso lo fanno in modo incompleto, senza verificare tutte le possibili mutazioni note del gene. Inoltre, in presenza di mutazioni la consulenza genetica diventa molto delicata e dovrebbe occuparsene chi ha una preparazione specifica sulla fibrosi cistica”. In ballo c'è la scelta se proseguire o meno con la ricerca di una gravidanza e, nel caso in cui questa arrivi, se eseguire o meno una diagnosi prenatale. Scelte complesse in un momento di grandi cambiamenti, in cui i nuovi farmaci modulatori della proteina CFTR e i progressi della ricerca, lasciano immaginare un futuro in cui la malattia potrà essere se non completamente sconfitta, almeno tenuta sotto controllo con più facilità. "Per ora abbiamo a disposizione un solo farmaco di questa categoria, l'ivacaftor, indicato solo per una percentuale limitata di mutazioni e dunque di pazienti. Ma se ne stanno sviluppando altri, specifici per altre mutazioni, che potrebbero fare la differenza per un numero più grande di malati" spiega la pneumologa.
Se, passati tutti questi step, la gravidanza infine arriva, il consiglio dato da tutti gli esperti, anche in letteratura, è quello di affidarsi a un'équipe multidisciplinare: non solo medico esperto in Fibrosi cistica e ginecologo, ma anche dietista, diabetologo, fisioterapista, psicologo. Di nuovo, i centri di riferimento per la malattia sono di aiuto in questo senso, mentre è preferibile evitare di affidarsi a specialisti sparsi: non è detto che un ginecologo "qualunque", magari bravissimo ma senza esperienza di pazienti con fibrosi cistica, sia la persona adatta per seguire queste gravidanze così particolari. Certo, in questo senso sono avvantaggiati i centri che trovano posto all'interno di ospedali polispecialistici, dove è più facile il collegamento tra varie discipline, ma in ogni caso i medici di riferimento per la malattia possono fare da tramite per la costituzione di un'équipe in grado di seguire da vicino le esigenze di ogni singola paziente. Perché, va detto, ogni percorso deve essere altamente individualizzato.
Anche la paziente, però, deve fare la sua parte per ottimizzare l’aderenza alle cure e accettare l’indicazione a controlli più ravvicinati, per esempio per monitorare attentamente lo stato nutrizionale e l'apporto vitaminico, e a modifiche della terapia abituale. Gli esercizi di fisioterapia, che sono sempre fondamentali, andranno corretti mano a mano che il corpo cambia forma. Senza dimenticare che nei casi più gravi la gravidanza può comportare ricoveri, anche prolungati, fino ad arrivare alla necessità di ossigeno terapia e di ventilazione non invasiva, soprattutto nell'ultimo periodo. “Il controllo continuo e ravvicinato della gravidanza permette di individuare quelle situazioni in cui è necessario intervenire attivamente, facendo nascere il bambino in anticipo per evitare stress eccessivi a lui o alla madre” sottolinea Messore.
Per quanto riguarda il parto, non emergono dalla letteratura particolari indicazioni: si può tranquillamente affrontare un parto vaginale, ma il taglio cesareo non presenta particolari controindicazioni, specie se condotto con anestesia peridurale. La scelta è comunque da vagliare nel singolo caso, tanto per situazioni ostetriche quanto per le condizioni di salute e sicurezza della madre e del bambino. Certo, dopo un cesareo la normale fisioterapia per la malattia può essere un po' più difficoltosa, ma in genere si recupera in fretta, con tempi dettati più dalle condizioni respiratorie e generali della madre che dall’intervento stesso. Qualunque sia la modalità del parto, il lungo viaggio della gravidanza è terminato, e finalmente può cominciare la nuova vita con il bambino. “In genere non ci sono problemi per l'allattamento, sempre se le condizioni materne sono buone e non c'è stato bisogno di somministrare antibiotici - chiarisce Messore - Però la neomamma non deve esagerare: anche dopo il parto, il suo primo obiettivo deve essere prendersi cura di sé. Solo così potrò prendersi cura al meglio anche del proprio bambino.”
La Conferenza Stato-Regioni ha provveduto a ripartire le somme destinate alla cura e alla ricerca sulla fibrosi cistica. Con due deliberazioni “gemelle” sono stati stanziati – grazie ad una precedente decisione del Cipe – denari relativi alla dotazione del Fondo sanitario nazionale per gli anni 2012 e 2013. Per entrambe le annualità sono stati individuati 4.390.000 euro destinati all'organizzazione di interventi di prevenzione e cura della patologia, i denari saranno assegnati alle Regioni in base alla consistenza numerica dei pazienti. Dalla somma prevista si dovrà sottrarre, per ogni anno, 1.290.000 euro destinato ai progetti di ricerca scientifica.
VERONA – Non esiste un unico metodo per individuare la fibrosi cistica: lo screening del neonato e quello del genitore portatore hanno ruoli complementari e l’uno non può sostituire l’altro. Lo screening del portatore, al contrario di quello neonatale, permette scelte riproduttive informate; ha anche il vantaggio di far entrare i bambini in cura prima della nascita, ma individua meno bambini colpiti. I due tipi di screening hanno scopi diversi, ma anche caratteristiche comuni che possono creare una certa confusione tra gli operatori sanitari: Carlo Castellani, del Centro Fibrosi Cistica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona, e John Massie, dell’Università di Melbourne, hanno fatto chiarezza sul tema con un articolo pubblicato sulla rivista European Respiratory Journal.
Il 19 agosto scorso sono stati pubblicati, su Annals of Internal Medicine, i risultati di uno studio secondo cui i pazienti pediatrici affetti da fibrosi cistica (FC) avrebbero un’aspettativa di vita di 37 (per le femmine) e 40 (per i maschi) anni. I ricercatori hanno effettuato una stima basandosi sui trend di sopravvivenza osservati nel periodo 2000-2010 e provenienti dal Registro americano della Cystic Fibrosis Foundation.
Ricercatori dell'Istituto di biofisica del Consiglio nazionale delle ricerche hanno utilizzato tecniche di radiazione di sincrotrone per capire il differente comportamento dei farmaci 'correttori' e 'potenziatori' della proteina CFTR, alla base dell'alterazione genetica responsabile della malattia. I risultati sono pubblicati su European Biophysics Journal
La lotta alla fibrosi cistica, una delle malattie genetiche più diffuse nel mondo occidentale, passa attraverso farmaci mirati in grado di correggere le alterazioni della proteina CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), alla base del difetto. Ora uno studio di ricercatori dell'Istituto di biofisica del Consiglio nazionale delle ricerche (Ibf-Cnr) di Genova aiuta a comprendere le differenti interazioni di tali farmaci con la membrana cellulare: si tratta di terapie che agiscono direttamente sulla proteina mutata, potenziandone la ridotta attività o aumentandone la quantità.
La metodica è frutto del lavoro dell’Istituto di chimica biomolecolare del Consiglio nazionale delle ricerche (Icb-Cnr) di Pozzuoli
Sarà finalmente possibile differenziare mediante un’analisi non invasiva, la spettroscopia di risonanza magnetica (Nmr), due malattie genetiche che presentano sintomatologie simili: la discinesia ciliare e la fibrosi cistica.Il risultato è stato ottenuto grazie a uno studio di un gruppo dell’Istituto di chimica biomolecolare del Consiglio nazionale delle ricerche (Icb-Cnr) di Pozzuoli (Na). Il lavoro è pubblicato su ‘American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine’.
La Commissione Europea ha concesso una nuova indicazione per il farmaco ivacaftor (Kalydeco, di Vertex Pharmaceuticals): il trattamento della fibrosi cistica in pazienti di almeno 6 anni di età, provocata da una qualunque di otto ulteriori mutazioni del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), diverse rispetto a quella per cui il farmaco è già approvato. Con la nuova approvazione, ivacaftor è ora indicato anche nei pazienti oltre i 6 anni di età che presentano una qualsiasi di queste altre otto mutazioni del gene CFTR: G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P e G1349D. Questa decisione, di fondamentale importanza per i pazienti europei, è stata preceduta da un’analoga indicazione da parte dell’FDA statunitense.
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