Sindrome di Cushing

Più del 70% dei pazienti con malattia di Cushing sottoposti a un trattamento prolungato con l’antagonista del recettore dei glucocorticodi mifepristone hanno manifestato un aumento di almeno due volte dei livelli plasmatici dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH).

Secondo un trial multicentrico americano, i quali risultati sono stati recentemente pubblicati sul Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism questi aumenti dell’ACTH, stabilizzatisi nella maggior parte dei pazienti, non sembrano aver prodotto effetti negativi per la salute e non hanno mostrato una correlazione con la crescita dell’adenoma ipofisario.

"Per quanto ne sappiamo, l’aumento dell’ACTH non sembra rappresentare un problema" ha spiegato in un’intervista la prima autrice dello studio Maria Fleseriu, direttrice del Northwest Pituitary Center dell’Oregon Health & Science University di Portland, "ma occorre studiare la sicurezza a lungo termine di mifepristone in più pazienti e per un tempo più lungo".

Nel lavoro appena pubblicato, la Fleseriu e i colleghi riportano i risultati di 27 pazienti che hanno partecipato all’estensione a lungo termine dello studio SEISMIC, dei 43 arruolati inizialmente nello studio. Secondo gli autori si tratta dello studio prospettico più lungo fatto finora sull’uso di mifepristone (noto ai più come pillola abortiva, con la sigla RU 486) come trattamento medico aggiuntivo per la malattia di Cushing (http://www.osservatoriomalattierare.it/sindrome-di-cushing), con una durata mediana del trattamento di 11,3 mesi.

Mifepristone è stato approvato dalla Food and Drug Administration nel 2012 per controllare l'iperglicemia nei pazienti adulti con malattia di Cushing endogeno non idonei alla chirurgia o nei quali l’intrevento non è stato curativo.

Durante i primi 6 mesi dello studio originale SEISMIC, pubblicato nel 2012, si è osservato un miglioramento del metabolismo e dello stato clinico nella maggior parte dei partecipanti, trattati con mifepristone a un dosaggio compreso tra 300 e 1200 mg/die. Tuttavia, 27 dei 43 pazienti (il 62,8%) hanno mostrato un aumento di due volte o anche superiore dei livelli di ACTH, correlato a un aumento del cortisolo urinario libero nelle 24 ore, del cortisolo sierico, e del cortisolo salivare a tarda notte.

All’estensione hanno partecipato 27 dei 31 pazienti che avevano completato le 24 settimane dello studio SEISMIC. Per poter prendervi parte, i pazienti dovevano avere il diabete di tipo 2, un’alterata tolleranza al glucosio o una diagnosi di ipertensione. 
Dopo 6 settimane di pausa, i partecipanti all’estensione hanno ricominciato la terapia con mifepristone allo stesso dosaggio che stavano assumendo alla fine dello studio originario e i medici potevano aumentarlo fino a un massimo di 1200 mg/die. Circa il 50% dei pazienti ha richiesto la dose massima e la durata del trattamento è variata da 2 settimane a 42 mesi.

I partecipanti sono stati sottoposti a monitoraggio dei livelli di ACTH e risonanza magnetica dell’ipofisi per verificare le variazioni dell’adenoma. Non sono state fatte analisi di imaging delle ghiandole surrenali, ma la Fleseriu ha detto che non è stato osservato un ingrossamento.

Le analisi hanno mostrato che le concentrazioni di ACTH sono aumentate nelle prime settimane di trattamento, hanno raggiunto un plateau in media all’inizio del diciottesimo mese di estensione ed è tornato quasi ai livelli pre-trattamento dopo l'interruzione della terapia. Il picco medio di ACTH (± deviazione standard) durante l’intero periodo dell’estensione è stato di 182,8 ± 126,7 pg/ml contro 71,6 ± 53,9 all’inizio dell’estensione stessa (P <0,001).

I livelli di ACTH sono risultati direttamente correlati alla dose di mifepristone (analisi della varianza; P < 0,001) e gli aumenti dei livelli di ACTH si sono verificati indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero fatto o meno la radioterapia sull’ipofisi anteriore.

I tumori sono rimasti stabili in 30 pazienti su 36, regrediti in due e progrediti in quattro pazienti. Sette tumori erano macroadenomi di 10 o più mm e, di questi macroadenomi, tre sono rimasti stabili, uno è regredito (dopo la radioterapia) e tre hanno continuato a crescere, ma uno di questi era molto aggressivo.

Gli autori non hanno trovato alcuna correlazione tra gli aumenti dell’ACTH e la progressione del tumore e gli aumenti dell’ormone nei quattro casi in cui si è osservata una progressione del tumore sono risultati simili a quelli in cui non c’è stata progressione.

John Carmichael, condirettore del Keck Medical Center University of Southern California Pituitary Center, ha commentato lo studio dicendo che “è un po’ prematuro dire che non si avrà più alcuna crescita del tumore ipofisario, perché c’è la possibilità che questo accada” nei pazienti trattati con mifepristone.

"Prima di questo studio, non sapevamo cosa succedesse all’ACTH dopo un trattamento prolungato con mifepristone. Nella stragrande maggioranza dei pazienti, l'aumento dell’ormone non equivale a una progressione del tumore” e ciò è “rassicurante" ha detto l’esperto.

L’endocrinologo ha anche detto che i medici non dovrebbero allarmarsi quando vedono crescere i livelli di ACTH durante il trattamento con mifepristone. "Dato che il farmaco blocca l'azione periferica del cortisolo, ci sono poche probabilità che i livelli elevati di ACTH abbiano un effetto deleterio”.

La malattia di Cushing è una malattia rara ma invalidante per la quale sono disponibili pochi trattamenti efficaci. La terapia di prima linea è la chirurgia, che tuttavia non risulta risolutiva in alcuni pazienti.

L’Fda ha concesso a mifepristone lo status di farmaco orfano e ha stimato in circa 5000 i pazienti idonei alla terapia.

Mifepristone potrebbe essere un farmaco utile per controllare la glicemia nei pazienti adulti con malattia non controllata che non hanno controindicazioni al farmaco. Per tutti gli altri casi, la Fleseriu ha suggerito di prendere in considerazione l'utilizzo di mifepristone prima di sottoporre i pazienti a una surrenectomia bilaterale.

I principali svantaggi di questo agente sono il costo elevato e la potenziale perdita della gravidanza in virtù dei suoi effetti antiprogestazionali. La scheda del prodotto riporta tra le avvertenze la necessità per le donne in età fertile di fare un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento e di usare una forma di contraccezione non ormonale durante la terapia e un mese dopo l'interruzione del trattamento.

Nel 2012, sia l’Fda sia l’Ema hanno dato l’ok a pasireotide iniettabile (commercializzata da Novartis con il marchio Signifor) per il trattamento di pazienti adulti nei quali la chirurgia ipofisaria (cioè la resezione transfenoidale) non è praticabile o non è risultata curativa. Tuttavia, anche questo farmaco è costoso e può causare iperglicemia.

Anche altri farmaci sono usati per trattare la malattia di Cushing refrattaria alla chirurgia, ma si tratta di prodotti utilizzati off label. Tra questi figura il ketoconazolo, che è sì disponibile come generico, ma, secondo l’Fda, può provocare epatotossicità.