Dott.ssa Maddalena Casale: “Dagli studi sul farmaco è emerso un significativo incremento dei livelli di emoglobina, con la possibilità di raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni”
La scorsa estate aveva portato una ventata di buone notizie ai piccoli pazienti con deficit di piruvato chinasi (deficit di PK o PKD), una malattia rara che causa la prematura distruzione dei globuli rossi: l’azienda Agios Pharmaceuticals aveva infatti diffuso i dati positivi di uno studio clinico di Fase III, denominato ACTIVATE-KidsT, condotto su bambini di età compresa tra 1 e 18 anni affetti dalla patologia. Lo studio è stato progettato con l’obiettivo di valutare l’efficacia del farmaco mitapivat nel ridurre le trasfusioni di sangue che, storicamente, rappresentavano la terapia d’elezione per l’anemia associata alla patologia. In tempi più recenti, però, proprio l’approvazione di mitapivat per gli adulti affetti da deficit di PK ha stravolto lo schema terapeutico di questa malattia ematologica, riducendo drasticamente il bisogno trasfusionale associato.
I RISULTATI DI MITAPIVAT IN PAZIENTI PEDIATRICI REGOLARMENTE TRASFUSI
È proprio dopo il successo ottenuto con mitapivat nel paziente adulto che Agios ha avviato ulteriori studi per la valutazione del farmaco in pazienti con PKD in età pediatrica, suddividendo in due distinti protocolli di sperimentazione i bambini regolarmente sottoposti a trasfusioni da quelli non regolarmente sottoposti a trasfusioni. Quarantanove pazienti della prima categoria sono stati perciò arruolati in uno studio clinico, ACTIVATE-KidsT appunto, della durata di 32 settimane (più una fase di estensione). Dato che nei bambini il deficit di piruvato chinasi è una malattia ultra-rara, la sperimentazione è stata progettata per includere pochi pazienti, usando una metodologia statistica che permette di utilizzare anche i dati raccolti negli studi clinici degli adulti. Trentadue partecipanti hanno ricevuto mitapivat due volte al giorno e 17 sono stati sottoposti a placebo nel gruppo di controllo. L’endpoint primario della sperimentazione consisteva nell’ottenimento di una diminuzione di almeno il 33% nel volume delle trasfusioni: sebbene il criterio statistico principale relativo all’endpoint non sia stato raggiunto, il 28,1% (9/32) dei pazienti nel braccio mitapivat ha comunque conseguito tale riduzione del volume trasfusionale, rispetto a solo l’11,8% (2/17) di quelli nel braccio placebo: una proporzione a favore del farmaco giudicata come clinicamente significativa. Oltre a un’analisi della farmacocinetica e della farmacodinamica di mitapivat nei bambini, gli obiettivi secondari dello studio erano il miglioramento dei livelli di emoglobina e della qualità di vita e sono stati centrati solo nel gruppo mitapivat: 6 pazienti (18,8%) trattati con il farmaco hanno avuto una risposta libera da trasfusioni e 4 (12,5%) hanno ottenuto un innalzamento del livello di emoglobina entro i limiti di normalità. Inoltre, il farmaco è stato generalmente ben tollerato, con un corpo di dati sulla sicurezza della molecola confrontabile con il profilo in precedenza osservato negli adulti affetti da deficit di PK.
I RISULTATI DI MITAPIVAT IN PAZIENTI PEDIATRICI NON REGOLARMENTE TRASFUSI
ACTIVATE-KidsT è stato il primo studio su mitapivat ad essere stato condotto in bambini con PKD e ha ampiamente dimostrato il beneficio clinico del farmaco, che è stato sviluppato per puntare direttamente alla causa della malattia ripristinando la funzione dell’enzima piruvato chinasi. Un’ulteriore conferma dell’efficacia del farmaco nei pazienti pediatrici con PKD è giunta all’inizio di quest’anno, quando Agios ha comunicato i risultati di un secondo studio di Fase III, denominato ACTIVATE-Kids, condotto su bambini non regolarmente trasfusi, ossia bambini che non avevano ricevuto alcuna trasfusione nei mesi precedenti l’arruolamento ma che avevano livelli di emoglobina tali da confermare un quadro di anemia associato ad emolisi (distruzione prematura dei globuli rossi) tipico del deficit di PK. L’obiettivo primario della sperimentazione era di valutare l’efficacia di mitapivat nel migliorare i livelli di emoglobina (e di altri indici di emolisi, come bilirubina indiretta, LDH e aptoglobina) in questo gruppo di pazienti pediatrici. Inoltre, i ricercatori hanno verificato l’eventuale riduzione del quadro sintomatologico legato all’anemia (principalmente astenia e affaticamento) e ulteriormente controllato il profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco. In questo secondo studio sono stati arruolati 30 bambini e il 31,6% (6/19) di quelli in trattamento con mitapivat ha ottenuto una risposta in termini di aumento dei livelli di emoglobina di almeno 1,5 g/dL. Anche gli altri marcatori di emolisi hanno fatto registrare dei miglioramenti, suggerendo una riduzione della distruzione dei globuli rossi. Nessun paziente degli 11 inclusi nel braccio di controllo ha ottenuto il medesimo risultato. Infine, non sono stati segnalati eventi avversi gravi, a conferma del fatto che mitapivat è stato generalmente ben tollerato.
UNA POTENZIALE TERAPIA MIRATA PER I BAMBINI AFFETTI DA PKD
“ACTIVATE-Kids e ACTIVATE-KidsT sono due sperimentazioni cliniche assolutamente innovative e in grado di tracciare importanti percorsi di cura per pazienti con PKD che fino ad ora non disponevano di una terapia farmacologica specifica”, afferma la dottoressa Maddalena Casale, del Dipartimento della Donna, del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica presso l’Università degli Studi della Campania ‘Luigi Vanvitelli’ di Napoli. “Per il trattamento del deficit di PK si è fatto da sempre ricorso alle trasfusioni di sangue, che però presentano una serie di problematiche relative al sovraccarico di ferro. Inoltre, la disponibilità di sangue e di altri prodotti emoderivati è limitata e soggetta a donazione volontaria. Mitapivat è una terapia mirata, progettata sulla causa del deficit di PK, mentre il supporto trasfusionale cura soltanto il sintomo più evidente della patologia, che è l’anemia”.
I risultati ottenuti negli studi ACTIVATE-Kids e ACTIVATE-KidsT potrebbero avere una significativa ricaduta nel percorso di trattamento del deficit di PK nel paziente pediatrico perché, qualora approvato, mitapivat potrebbe diventare il primo farmaco orale per i bambini affetti dalla malattia, offrendo loro un’opzione terapeutica efficace e meno invasiva rispetto alle trasfusioni e alla splenectomia (rimozione della milza). “Il dato più rilevante emerso dalle sperimentazioni è di certo l’incremento dell’emoglobina, con la possibilità di raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni”, prosegue Casale. “Ma non bisogna trascurare i miglioramenti ottenuti nella gestione dell’emolisi e delle complicanze ad essa correlate, che gravano sulla qualità di vita dei piccoli pazienti”.
L’azienda farmaceutica Agios è già impegnata a lavorare a fianco delle autorità regolatorie globali, tra cui l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), affinché mitapivat possa presto essere disponibile anche per i pazienti pediatrici affetti da PKD, sia regolarmente che non regolarmente sottoposti a trasfusioni. “Se approvato, questo trattamento sarà rivolto a molte persone e per fasi prolungate della loro vita”, evidenzia Casale. “I bambini con PKD, durante l’infanzia, sviluppano infezioni ricorrenti che aumentano il rischio di emolisi e riducono i valori di emoglobina, mettendoli così nella condizione di richiedere un supporto trasfusionale, ma grazie alla terapia con mitapivat la richiesta di trasfusioni potrà essere contenuta. Inoltre, garantire una qualità di vita migliore a chi convive con l’anemia cronica, anche a chi non sia dipendente dalle trasfusioni, ha un ritorno straordinariamente positivo sulle fasi di sviluppo e crescita di questi bambini. Infine – conclude l’esperta – l’avvento di un farmaco come mitapivat potrà anche assicurare una miglior gestione delle risorse del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), grazie all’utilizzo di una terapia che è diretta in maniera specifica contro i meccanismi biologici che innescano il deficit di PK”.
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