Nello studio PIVOT-HD, il farmaco ha mostrato di ridurre i livelli della proteina anomala huntingtina, tossica per i neuroni
PTC Therapeutics ha annunciato risultati promettenti dallo studio clinico di Fase II PIVOT-HD, condotto su persone con malattia di Huntington di stadio 2 e 3. Il trattamento con PTC518 (votoplam) ha raggiunto l'obiettivo primario dello studio: ridurre in modo significativo i livelli di proteina huntingtina (HTT) nel sangue, con un andamento dose-dipendente già visibile dopo 12 settimane di terapia. Il farmaco, sviluppato per rallentare la progressione della malattia, ha mostrato un buon profilo di sicurezza e tollerabilità in tutti i gruppi di trattamento, senza eventi avversi gravi né aumenti anomali di neurofilamenti a catena leggera (NfL), un indicatore di danno neuronale.
Dati incoraggianti arrivano anche dalle analisi a lungo termine: a 12 mesi, nei pazienti in stadio 2 trattati con il farmaco si osservano miglioramenti clinici dose-dipendenti in diverse scale di valutazione funzionale e cognitiva. A 24 mesi, i dati confermano queste tendenze positive rispetto a una coorte storica di confronto, con una riduzione di NfL nel plasma pari all’8,9% con la dose da 5 mg e al 14% con la dose da 10 mg.
“Questi risultati confermano che PTC518 è in grado di ridurre la proteina huntingtina e offre segnali preliminari di beneficio clinico con un buon profilo di sicurezza”, ha dichiarato Matthew B. Klein, CEO di PTC Therapeutics. “Ci prepariamo ora a discutere i prossimi passi con le autorità regolatorie, con l’obiettivo di arrivare a un’approvazione accelerata e offrire la prima terapia in grado di modificare la progressione della malattia di Huntington”.
LA MALATTIA DI HUNTINGTON
La malattia di Huntington (HD) è una malattia genetica rara, ereditaria e degenerativa che colpisce il sistema nervoso centrale. È causata da un gene difettoso che produce una proteina anomala, chiamata huntingtina (HTT). Tale proteina è tossica per i neuroni danneggiandoli e causandone la morte. Si manifesta solitamente tra i 30 e i 40 anni, ma può insorgere anche prima (nella forma giovanile) o addirittura in età infantile, nei casi più rari. I sintomi variano da persona a persona, ma colpiscono principalmente il cervello e determinano movimenti involontari, difficoltà nel parlare, deglutire e camminare. Possono comparire anche disturbi comportamentali, cognitivi e motori. Attualmente esistono terapie in grado di alleviare alcuni sintomi, ma non ci sono cure per la malattia né farmaci approvati in grado di rallentarne la progressione o ritardarne l’esordio. In Italia, si stima che la Huntington interessi circa 6-7.000 persone, mentre gli individui attualmente a rischio di ammalarsi sarebbero 30-40.000.
UN FARMACO CON UN MECCANISMO D’AZIONE INNOVATIVO
PTC518 è una piccola molecola che agisce come modulatore dello splicing attraverso un meccanismo innovativo: favorisce l’inclusione di uno pseudo-esone contenente un codone di stop prematuro che induce la degradazione dell’mRNA dell’huntingtina (HTT) e, di conseguenza, la riduzione dei livelli di questa proteina nel corpo. PTC518 è stato sviluppato grazie alla piattaforma di splicing messa a punto da PTC Therapeutics, la stessa da cui è nato risdiplam, approvato per l’atrofia muscolare spinale (SMA).
LO STUDIO PIVOT-HD
Lo studio PIVOT-HD è stato progettato come un trial controllato con placebo della durata di 12 mesi, con l’obiettivo di valutare l’efficacia, la farmacodinamica e la sicurezza della PTC518 a due diversi dosaggi: 5 mg e 10 mg. Inizialmente, la sperimentazione ha coinvolto solo persone con malattia di Huntington in stadio 2. Successivamente è stato aggiunto un gruppo di pazienti in stadio 3, di dimensioni simili, per individuare la popolazione più adatta ai futuri studi.
Gli endpoint primari dello studio erano la riduzione complessiva della proteina Huntingtina (HTT) nel sangue dopo 12 settimane e il profilo di sicurezza del farmaco. Tra gli endpoint secondari figuravano i livelli di HTT nel sangue dopo 12 mesi, altri biomarcatori ematici e del sistema nervoso centrale, e le variazioni nella scala composita cUHDRS (Composite Unified Huntington's Disease Rating Scale).
Dopo i 12 mesi, le persone coinvolte nello studio avevano la possibilità di entrare in una fase di estensione a lungo termine, in cui tutte avrebbero ricevuto il farmaco. Chi era stato inizialmente assegnato a ricevere il farmaco PTC518 a 5 mg o 10 mg ha proseguito con lo stesso dosaggio, mentre chi aveva fatto parte del gruppo placebo è stato riassegnato in modo casuale (1:1) a uno dei due dosaggi attivi.
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