Un recente studio italiano riassume i benefici e le potenzialità dell’approccio terapeutico basato su farmaci agonisti del recettore della trombopoietina
Nella sigla iniziale della serie animata cult “Esplorando il corpo umano”, un’ondata di piastrine si riversava verso lo schermo: una rappresentazione ha aiutato molti bambini (e non solo) a capire le modalità d’azione di questi microscopici corpuscoli presenti nel sangue, insieme a globuli rossi e leucociti, e adibiti alla formazione dei coaguli: infatti, senza le piastrine l’organismo non potrebbe guarire dalle ferite e contrastare le emorragie. Per questo motivo, i disordini della coagulazione, come la trombocitopenia immune (ITP), sono molto studiati e le nuove opportunità terapeutiche hanno assunto un ruolo apicale nella presa in carico dei pazienti - specialmente anziani - a maggior rischio di sanguinamento.
Un recente studio italiano, pubblicato sulla rivista European Journal of Haematology, ha riassunto i vantaggi addotti dai nuovi farmaci agonisti del recettore della trombopoietina nella gestione del paziente affetto da ITP, rilevando come essi abbiamo esercitato un impatto positivo sulla qualità di vita dei malati. Firmato da un gruppo di studio coordinato dal dott. Massimo Gentile, dell’Azienda Ospedaliera “Annunziata” di Cosenza, l’articolo si è concentrato sul percorso di valutazione di uno di questi medicinali, ossia avatrombopag (nome commerciale Doptelet), attualmente indicato per il trattamento della trombocitopenia immune primaria cronica in pazienti adulti refrattari ad altri trattamenti (corticosteroidi o immunoglobuline).
La trombocitopenia immune è una malattia caratterizzata da un livello di piastrine inferiore a 100 x10^9/L, senza che il conteggio dei globuli rossi o il contenuto di emoglobina totale risultino alterati. Più frequente tra le donne giovani e negli uomini anziani (con un’incidenza compresa tra 1 e 6 casi ogni 100.000 persone l’anno), l’ITP non è semplice da diagnosticare poiché non esistono test specifici. In circa 8 pazienti su 10 la patologia è di origine sconosciuta (in questo caso si parla di ITP idiopatica o primaria), mentre negli altri casi è associata a disturbi autoimmuni, infezioni virali, assunzione di farmaci o vaccini ed esposizione a sostanze tossiche. Nell’ITP la distruzione delle piastrine è mediata dalla presenza di autoanticorpi (soprattutto di classe IgG) diretti contro glicoproteine piastriniche (GP IIb/IIIa, Ib/IIa, VI). Analogamente a quanto accade in molte altre patologie autoimmuni l’organismo si solleva contro sé stesso, e la presenza degli autoanticorpi facilita la distruzione delle piastrine nella milza da parte dei macrofagi. Inoltre, sembra che anche i linfociti T citotossici possano contribuire al danneggiamento dei megacariociti, le cellule da cui sono prodotte le piastrine, direttamente nel midollo osseo.
Alcuni anni fa, in una pubblicazione sulla rivista Blood, un gruppo internazionale di ricerca ha classificato l’ITP in tre fasi: di nuova diagnosi (entro i 3 mesi dalla diagnosi), persistente (dai 3 ai 12 mesi dalla diagnosi) e cronica (di durata maggiore di 12 mesi dalla diagnosi). I trattamenti possono differire nei vari casi anche a seconda del conteggio di partenza delle piastrine: nelle forme acute, a maggior rischio di sanguinamento, si ricorre alla trasfusione di piastrine mentre le terapie di prima linea prevedono il ricorso a corticosteroidi e immunoglobuline per endovena. Purtroppo, fino al 30-40% dei pazienti rischia di sviluppare resistenza o intolleranza al trattamento e ciò impone di passare a una terapia di seconda linea che include farmaci come desametasone ad alte dosi, danazolo, dapsone, immunosoppressori o anticorpi monoclonali (come rituximab). Ma un ulteriore progresso nel percorso di cura dell’ITP è giunto con i farmaci agonisti del recettore della trombopoietina, fra i quali spicca avatrombopag. Legandosi al suo recettore, la trombopoietina attiva una serie di vie di segnalazione cellulare - JAK/STAT, MAPK, PI3K - che agiscono sui precursori dei megacariociti, stimolando la produzione delle piastrine. Avatrombopag contribuisce all’attivazione delle vie di segnalazione di JAK/STAT e MAPK e, in svariati studi clinici, ha dimostrato la sua efficacia nell’innalzare il livello delle piastrine. Dotato di un buon profilo di sicurezza, il farmaco promuove la maturazione dei megacariociti e la produzione delle piastrine e, inoltre, ha il vantaggio di poter esser assunto oralmente, a tutto beneficio dei pazienti, che non devono sottoporsi a periodiche iniezioni endovenose.
Gli autori dell’articolo pubblicato sullo European Journal of Haematology hanno sintetizzato i risultati dei principali studi clinici - da quelli di Fase I sino a quelli di Fase III - in cui è stata valutata la sicurezza e l’efficacia di avatrombopag, risultati che hanno portato all’approvazione del farmaco per l'ITP da parte della Food and Drug Administration statunitense, nel 2019, e dell’Agenzia Europea per i Medicinali, nel 2021. Tuttavia, ciò che suscita particolare interesse è il riferimento ai dati che giungono dal contesto Real World, ossia dall’impiego del farmaco nella reale pratica clinica, dati che “stanno gradualmente rimodellando le decisioni cliniche, fornendo informazioni sulle caratteristiche uniche degli agonisti del recettore della trombopoietina già approvati”, scrivono gli autori, citando lo studio REAL-AVA 1.0, quello del gruppo spagnolo GEPTI e quello osservazionale condotto dal dott. Al-Samkari, del Massachusetts General Hospital di Boston, e pubblicato sul British Journal of Haematology, in cui il 93% dei pazienti trattati con avatrombopag ha ottenuto una risposta clinica soddisfacente, compresi quelli precedentemente sottoposti a terapia con altri agonisti del recettore della trombopoietina.
I benefici di questa classe di farmaci sono emersi (e continuano a giungere) da innumerevoli studi clinici, confermandone il valore nella gestione della trombocitopenia immune e di altre patologie correlate alla carenza di piastrine (come la trombocitopenia associata a malattia epatica cronica o l’anemia aplastica). Le linee guida internazionali stilate dagli esperti europei e d’oltreoceano hanno riconosciuto a farmaci come avatrombopag un ruolo importante nel trattamento della ITP cronica, mentre la mole di dati che proviene dagli studi Real World suggerisce la possibilità che gli agonisti del recettore della trombopoietina possano essere utilizzati anche nelle forme di malattia a insorgenza precoce, anche se occorrerà continuare a monitorare la sicurezza a lungo termine di queste molecole.
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